2025年外周T细胞淋巴瘤治疗进展

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外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组高度异质性的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL的10%~15%，常见亚型包括外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）及外周T细胞淋巴瘤伴滤泡辅助T细胞表型（PTCL-TFH），包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）等，PTCL的传统治疗以化疗（如 CHOP 方案）为主，但缓解率低、易复发耐药，5年总生存（OS）率不足30%。

1、一线治疗进展

外周T细胞淋巴瘤的一线治疗主要采用以蒽环类药物为基础的传统化疗方案，包括CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）、CHOPE方案（CHOP+依 托 泊 苷）、剂量调整的EPOCH方案及 HyperCVAD方案（高剂量环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+达卡巴嗪）等。

CHOP方案在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性间变性大细胞淋巴瘤患者中生存获益显著，5年OS率为70%~88%，但在其他亚型中疗效欠佳，5年OS率普遍低于50%。

1.1 CD30抗体偶联药物联合化疗

CD30在间变性大细胞淋巴瘤中呈现特异性高表达，同时在PTCL-NOS、AITL等亚型中也存在不同程度的表达。

维布妥昔单抗（BV）是一种靶向CD30 的抗体药物偶联物（ADC），通过阻滞细胞周期并诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。ECHELON-2研究是一项Ⅲ期随机对照试验，比较了BV-CHP（维布妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）方案与CHOP方案一线治疗CD30阳性PTCL的疗效及安全性。

该研究中ALCL患者占入组患者的70%，结果显示： BV-CHP组5年无进展生存（PFS）率为51.4%（CHOP组为43.0%），5年OS率为70.1%（CHOP组为61.0%），完全缓解（CR）率为68%（CHOP组为56%）。基于该研究结果，BVCHP 已成为间变性大细胞淋巴瘤和其他CD30阳性T细胞淋巴瘤（≥1% CD30表达）的标准一线治疗方案。

另一项中国真实世界研究不仅纳入接受 BV-CEP（维布妥昔单抗+环磷酰胺+依托泊苷+泼尼松）方案治疗的初治ALCL患者，还纳入了PTCL-TFH 和AITL患者，结果显示ORR为89.5%，CR率为52.7%，其中 ALCL和 AITL 亚组的CR率分别达到100%和75%。与传统化疗方案（如CHOEP）相比，BV-CEP 可延长 PFS。表明 BV 联合化疗方案在外周T细胞淋巴瘤患者的一线治疗中展现出良好的应用前景。

1.2 CHOP-X

在BV-CHP方案成为CD30阳性PTCL的标准一线治疗方案之前，CHOEP是唯一被广泛应用的CHOP联合其他药物（CHOP+X）方案。

1.2.1 CHOP-表观遗传药物

表观遗传学抗肿瘤药物包括HDACi和DNA甲基化抑制剂（DNMTi）。在外周T细胞淋巴瘤治疗领域研究较广泛的HDACis有罗米地辛、贝利司他和西达本胺，DNMTi包括阿扎胞苷。

我国原研药物西达本胺（已在中国及日本获批）联合CHOP对于初治PTCL的疗效验证数据多来自回顾性研究。最新SWIFT Ⅱ期研究显示，在14例可评估的PTCLTFH 初治患者中，ORR为 85.7%，CR率为71.4%。

在DNMTi方面，一项小型Ⅱ期研究评估了阿扎胞苷联合CHOP方案用于外周T细胞淋巴瘤一线治疗的疗效，共纳入20例患者（17例为TFH淋巴瘤），总体CR率为75%（PTCL-TFH亚组为88.2%），所有患者的2年PFS率为 65.8%（PTCL-TFH 亚组为 69.2%）。

1.2.2 基于分子标志物的 CHOP-X 精准化疗

中国的GUIDANCE-03Ⅱ期研究中，CHOP-X 组针对不同基因突变使用不同靶向药物联合CHOP制定个体化治疗方案，如TET2/KMT2D突变患者联合阿扎胞苷、TP53突变患者联合地西他滨、CREBBP/EP300 突变患者联合西达本胺。

结果显示，CHOP-X组CR率显著高于CHOP组（64.6% vs. 33.3%），中位PFS显著延长（25.5个月vs. 9.0 个月）。该研究不仅支持CHOP-X作为 PTCL一线治疗方案，同时验证了分子标志物驱动治疗策略的临床可行性。

1.3 ALK抑制剂联合化疗

克唑替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可靶向包括ALK在内的多种酪氨酸激酶。在儿童肿瘤协作组（COG）ANHL12P1 研究中，克唑替尼与标准一线儿科方案（ALCL99 方案）联合用于一线治疗 ALK 阳性 ALCL患儿，结果显示 2 年 EFS 率为 76.8%，但血栓栓塞事件的发生率令人担忧；该研究的另一组患儿采用BV联合化疗方案，2年EFS率和OS率分别为79.1%和97.0%。提示ALK抑制剂在儿童 ALK 阳性 ALCL 一线治疗中仍需进一步探索，而BV 联合化疗方案则表现相对稳定。

1.4 新型药物联合“去化疗”方案探索

一项多中心Ⅱ期研究评估了罗米地辛联合来那度胺方案在初治的≥60 岁或CIRS 评分≥6分的18~60岁PTCL患者，结果显示，ORR为65.2%，CR率为 26.1%；中位缓解持续时间（DOR）为 10.7 个月，达到CR的患者DOR 为27.1个月，2年PFS率和OS率分别为31.5%和49.5%。

2、巩固治疗进展

PTCL患者单独接受化疗效果欠佳，为提高生存率和降低复发率，可选择进行造血干细胞移植（HSCT）。HSCT包括自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

来自西班牙和意大利的一项多中心回顾性研究显示，autoHSCT可显著改善化疗后获得首次完全缓解（CR1）PTCL患者的5年PFS率（63% vs. 48%）和5年OS率（70% vs. 50%）。

国际前瞻性T细胞淋巴瘤项目（NCT01142674）招募了2006—2018 年 1 669 例 PTCL 患者，并对 735 例患者进行长期随访，其中行auto-HSCT的66例患者10年OS率得到显著改善（62% vs. 40%）。

3、一线治疗缓解后的维持治疗

维持治疗是指PTCL患者完成初始一线治疗达到CR或PR后，继续采用药物巩固疗效、延缓复发的治疗策略，其核心目标是延长疾病缓解期，降低复发风险，改善生存结局。

3.1 JAK1抑制剂

戈利昔替尼作为全球首个高选择性JAK1抑制剂，能持续有效地抑制 JAK1/STAT 通路，已在复发/难治性 PTCL 患者中显示出良好的抗肿瘤疗效。

Ⅱ期多中心前瞻性JACKPOT26研究旨在评估戈利昔替尼作为PTCL一线治疗缓解后维持治疗的疗效和安全性，该研究共纳入48例患者（其中CR 30例，PR 18例），结果显示CR患者接受戈利昔替尼维持治疗后，12个月和24个月的无病生存（DFS）率分别为82.1%和73.7%，38.9%的PR患者接受维持治疗后转为CR，PFS为17.4个月，中位DOR为23.9个月，提示戈利昔替尼作为 PTCL 一线治疗后维持治疗药物，可延长CR患者的无病生存，改善 PR 患者的疗效并带来更长的生存获益，且其安全性良好。

3.2 HDACi

西达本胺作为一线治疗缓解后的维持治疗的疗效目前多在回顾性研究中有所体现。一项真实世界研究评估了 BV联合化疗诱导治疗后序贯西达本胺维持治疗在初治 CD30 阳性 PTCL 患者中的疗效及安全性，结果显示，西达本胺维持治疗可使患 者 持 续 缓 解 ，ORR和CR率分别为87.9%和75.8%。西达本胺有望作为PTCL 一线治疗后的维持方案。

3.3 免疫调节剂

2023年一项研究评估了来那度胺在复发/难治性 PTCL且处于缓解状态但不适合移植的患者中的维持治疗效果，结果显示维持治疗的1年 PFS 率为49%，中位 OS 约为34个月，表明来那度胺维持治疗可能有助于延长缓解期，其在维持治疗中的作用值得进一步探索。

4、复发/难治性PTCL的进展

在复发/难治性PTCL的治疗中，allo-HSCT是有望治愈的重要手段，且移植前获得CR的患者预后更佳。

4.1　新型靶向药物

4.1.1 表 观 遗 传 药 物

近年来 ，在复发/难治性PTCL治疗领域，对HDACi和DNMTi的单药及联合方案均有探索。

一项Ⅰ期研究采用RAdR方案（罗米地辛+阿扎胞苷+地塞米松+来那度胺）治疗复发/难治性PTCL患者，结果显示ORR为56%，CR率为12%，中位随访时间18.2个月，1年PFS率和OS率分别为14.9%和63.3%。该方案安全性可控，可作为桥接移植治疗方案。

一项多中心真实世界观察性研究，评估了贝利司他在复发/难治性 PTCL患者中的疗效，结果显示ORR为 45%。

以伐美妥司他为代表的EZH抑制剂可通过抑制EZH1和EZH2的组蛋白甲基转移酶活性发挥抗癌作用。一项Ⅱ期研究，旨在评估伐美妥司他单药治疗复发/难治性PTCL的疗效及安全性，结果显示ORR为43.7%，CR率为14.3%，中位DOR、PFS和OS分别为11.9个月、5.5个月和 17.0个月，提示伐美妥司他在复发/难治性PTCL中显示出高缓解率和持久应答，且跨亚型有效。

4.1.2 PI3K 通路相关药物

度维利塞是一种口服PI3K抑制剂，可通过抑制PI3Kγ和PI3Kδ阻断细胞生长信号通路发挥抗肿瘤作用。

一项Ⅱ期临床试验，评估了度维利塞在复发/难治性PTCL中的疗效和安全性，结果显示ORR为48%，CR率为 33%，中位PFS、DOR和OS分别为3.45个月、7.89个月和12.35个月，其中AITL亚型患者获益最为显著。

林普利塞在中国的Ⅱ期临床研究中入组了不同亚型的复发/难治性 PTCL患者，结果显示，ORR为48%，CR率为30%，中位DOR未达到，所有亚型均观察到缓解；中位PFS和OS分别为5.5个月和14.2个月，且患者耐受性良好。

BR101801是一种新型三靶点抑制剂，可通过抑制 PI3Kγ/δ和 DNA-PK的活性阻断细胞生长信号通路，并诱导细胞周期阻滞和凋亡。

在Ⅰa/b期临床试验中，该药物在复发/难治性 PTCL 患者中显示出临床获益，结果显示 ORR 为 31.6%，CR 率为21.1%，中位 PFS为 7.5个月，中位 OS和 DOR 尚未达到可评估终点。

4.1.3 JAK/STAT通路相关药物

戈利昔替尼单药在复发/难治性 PTCL 患者中的Ⅱ期全球多中心研究数据，截至2023年8月31日，ORR为44.3%，CR率为24%，中位DOR为20.7个月；所有纳入亚型均观察到临床获益，常见亚型的ORR均超过40%。随访至2024年2月，中位OS为24.3个月。戈利昔替尼凭借深度缓解、全亚型获益和长期生存优势，为复发/难治性PTCL患者提供了更优的治疗选择。

4.1.4 ALK 抑制剂

克唑替尼的获批是基于其在儿童ALK阳性复发/难治性ALCL中的疗效，最新的真实世界数据显示其在ALK阳性复发/难治性ALCL中的高缓解率（CR率为 92%）。

劳拉替尼作为第二代ALK/ROS1抑制剂，临床前研究证实其可克服克唑替尼耐药突变，并在ALK阳性复发/难治性ALCL中表现出显著的疗效及良好的安全性，尤其适用于中枢神经系统受累的患者。

4.2　免疫治疗和细胞治疗

4.2.1 免疫调节剂和单克隆抗体

近年来，针对免疫相关药物治疗复发/难治性PTCL在单药和联合方案上均有探索。

一项Ⅱ期研究显示，联合使用CD30靶向ADC药物（BV）和剂量降低的来那度胺治疗复发/难治性PTCL或皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者时，复发/难治性PTCL患者的ORR 为50%。

在单抗类药物中，一项日本真实世界上市后监测研究评估了莫格利珠单抗的最新疗效，结果显示总体ORR为45.8%，其中复发/难治性 PTCL亚组的ORR为47.6%。

4.2.2　双特异性和三特异性衔接器

这是一类能够同时结合两种或三种不同抗原或表位的抗体药物。

在复发/难治性PTCL治疗领域，AFM13是一种新型的CD30/CD16A双特异性天然细胞衔接器，可通过同时结合肿瘤细胞表面的CD30和NK细胞表面的CD16A，特异性地招募NK细胞杀伤淋巴瘤细胞。

一项Ⅱ期研究评估了其单药在复发/难治性PTCL中的疗效和安全性，结果显示ORR为32.4%，CR率为10.2%；尽管中位PFS仅约3.5个月，但部分CR 患者获得了长期缓解（中位OS约13.8个月）。

4.2.3 CAR-T 细胞和细胞疗法

传统细胞免疫疗法因缺乏特异性靶点而难以区分恶性与正常T细 胞。AUTO4作为首个靶向T细胞受体 β链恒定域1 （TRBC1）的CAR-T 疗 法，可通过选择性清除TRBC1 阳性肿瘤细胞同时保留TRBC2阳性正常T细胞实现精准治疗。其Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示 ，ORR为66.7%，其中高剂量组疗效较好，但需进一步的数据验证。

4.2.5　其他

盐酸米托蒽醌脂质体注射液是一种新型蒽环类药物脂质体制剂，已获国家药品监督管理局批准用于复发/难治性PTCL的治疗。中国Ⅱ期关键研究数据显示，该药单药治疗复发/难治性PTCL的ORR为46.3%，CR率为13.9%，中位PFS和OS分别为8.5个月和23.3个月。

5、总结

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一类侵袭性强、预后差的非霍奇金淋巴瘤，传统化疗方案疗效有限且不同亚型的生存获益存在差异。

近年来，随着对PTCL分子病理机制和肿瘤微环境研究的深入，靶向治疗、免疫治疗及新型联合治疗策略为患者带来了新的选择。一线治疗中，在CD30抗体药物维布妥昔单抗联合化疗（BV-CHP）标准方案的基础上，联合表观遗传药物（如HDACi）等新型药物或“去化疗”方案都进一步提高了疗效。

在缓解后维持治疗中，JAK抑制剂、HDACi及免疫调节剂可延长疾病缓解期，降低复发风险并改善生存结局。复发/难治性PTCL的治疗中，多种新型靶向药物（如PI3K抑制剂、JAK抑制剂）及免疫疗法（CAR-T、双特异性抗体等）展现出积极前景。

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参考文献：