PD-1单抗与肿瘤疫苗协同抗肿瘤，疗效更上一层楼 ——AACR会议前沿资讯

在AACR会议上，PD-1单抗派姆单抗联合DNA疫苗GX-188E用于HPV16和/或HPV18型晚期宫颈癌患者的疗效和安全性II期临床试验结果被公布，与派姆单抗单药治疗相比，联合治疗显著提升了抗肿瘤疗效，而未增加安全风险。

GX-188E为靶向治疗HPV16和18的DNA疫苗

GX-188E是以HPV 16/18型E6/E7蛋白为靶标的治疗性DNA合成疫苗。HPV病毒16和18型病毒会释放致癌蛋白E6和E7，而GX-188E则会诱导E6/E7特异性的T细胞。HPV16、18是导致宫颈癌的主流的型别，二者引发的宫颈癌约占总数的70%左右。除了宫颈癌，HPV16、18 也是其他癌症，如口咽癌、阴道癌、外阴癌等癌症的诱因。

抗癌神药“K药”——派姆单抗

派姆单抗（Pembrolizumab），商品名可瑞达（Keytruda），又称K药, 是一种单克隆抗体，可与PD-1受体结合，阻断它与PD-L1和PD-L2相互作用，通过PD-1通路介导的免疫反应对肿瘤起到抑制作用。在临床试验中(KEYNOTE-158)，PD-1药物治疗晚期宫颈癌的客观缓解率（ORR）为12.2%，如果患者肿瘤表达PD-L1(合并阳性评分[CPS]≥1)，其客观缓解率（ORR）为14.3% ，因此被批准作为治疗FDA批准晚期宫颈癌的二线药物。

临床试验设计

该试验为前瞻性、开放标签、II临床研究，旨在评估派姆单抗联合DNA疫苗GX-188E治疗HPV16和/或HPV18型晚期宫颈癌患者的疗效和安全性。

主要入组标准

l 经标准治疗失败的晚期或转移性或手术不可切除宫颈癌；

l HPV 16 /18感染；

l ECOG评分0-1分；

l 预计生存期≥6个月；

l 根据 RECIST v1.1 标准至少有一个可测量肿瘤病灶。

药物治疗方案

l GX-188E：在第1、2、4、7、13、19和46周（可选）肌肉注射GX-188E 2 mg。

l 派姆单抗：每3周一次静脉给药派姆单抗200 mg。

肿瘤评估

l 在第10周进行首次肿瘤评估，随后每9周进行肿瘤评估。

l 肿瘤进展4周后需要重复评估确认。

研究终点

l 主要终点：客观缓解率。

l 次要终点：安全性以及其他疗效指标，如缓解持续时间(DOR)、无病生存期、总生存期等。

l 探索性终点：生物标志物（T细胞反应、PD-L1应答、癌胚抗原CEA和肿瘤抗原TA-4等。

试验中期结果

基线特征

在28例患者中位年龄为51.5岁（27-68岁），除了ECOG评分和病史，其他特征在两组均衡可比。

联合用药的安全性

派姆单抗联合DNA疫苗GX-188E治疗安全耐受，其不良事件发生率为53.6%,其中3-4级不良事件发生率10.7%，其中发生的3级不良事件患者也伴有4级不良事件。研究未发现与研究药物相关的不良事件。

此结果与KEYNOTE-158临床试验中安全性事件相一致，KEYNOTE-158试验中，派姆单抗单药治疗的的不良事件发生率为65.3%,其中3-4级不良事件发生率12.2%。

联合用药的疗效

派姆单抗联合DNA疫苗GX-188E治疗的客观缓解率为42.3%，4例全部缓解（CR），7例部分缓解（PR），缓解持续时间(DOR)为6.1个月到16.8个月。所有完全缓解的患者均为PD-L1表达阳性、HPV16型感染、鳞状细胞癌(SCC)。在PD-L1表达阴性、HPV18型感染、腺癌(AC)部分患者中也观察到了临床疗效。

对于基线具有至少有一个可测量肿瘤病灶的患者，其肿瘤大小较基线变化的百分比见下图。患者中位无病生存期（PFS）为5.0个月（2.1-未达到），中位随访时间为6.3个月（1.4-16.9个月）。1例患者在第10周评估时，肿瘤缩小48%，达到部分缓解（PR），但患者的一个新发病灶也被发现。

探索性分析

一名63岁、PD-L1表达阳性、HPV16型感染的宫颈鳞状细胞癌患者，之前接受过二线化疗治疗后出现淋巴结转移。该患者在接受联合治疗后达到完全缓解，肿瘤显著缩小并且生物标记物TA-4显著下降。

另一名41岁、PD-L1表达阳性、HPV18型感染的宫颈腺癌患者，之前接受过二线化疗治疗后出现淋巴结转移。该患者在接受派姆单抗联合DNA疫苗GX-188E治疗后达到部分缓解，肿瘤显著缩小并且生物标记物CEA显著下降。

根据 RECIST v1.1 标准评估，对于基线至少有一个可测量肿瘤病灶的患者，其肿瘤大小较基线的最大变化见下图。在接受派姆单抗联合DNA疫苗GX-188E治疗后，PD-L1阳性患者的缓解率高于PD-L1阴性患者（50% vs 28.6%）。7例PD-L1阴性患者中2例观察到肿瘤缩小。此外，HPV16型感染的宫颈癌患者的缓解率高于HPV18型感染的宫颈癌患者（47.4% vs 28.8%）。

通过IFN-γ-ELISpot方法评估治疗后T细胞反应，23名患者中有18名（78.3%）观察到了抗原特异性T细胞反应，显示GX-188E成功诱导了HPV16/18特异性免疫反应。所有的缓解患者（包括完全缓解和部分缓解）产生了与疗效相关的免疫反应。

总之，对于经治、转移性宫颈癌患者，派姆单抗联合DNA疫苗GX-188E治疗的疗效显著改善，缓解率42.3%。其安全性是可控的，与单药派姆单抗相似。GX-188E有效诱导了78.3%的患者的HPV16/18特异性免疫反应。派姆单抗联合DNA疫苗GX-188E治疗对于PD-L1表达阳性、HPV16型感染、宫颈鳞状细胞癌患者疗效更佳，而在PD-L1表达阴性、HPV18型感染、宫颈腺癌患者中也观察到了临床疗效。PD-1单抗派姆单抗联合DNA疫苗GX-188E治疗HPV16和/或HPV18型复发性或转移性宫颈癌安全而有效。