真实世界：KRAS G12D/G12C突变肺癌临床特征治疗不同，KRAS G12D突变NSCLC靶向治疗临床试验进行中

导语：在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，KRAS突变曾是“不可成药”的代名词。而随着靶向治疗和免疫治疗的飞速发展，KRAS突变亚型的精准治疗已成为研究核心。

2025年《Lung Cancer》期刊发表的一项覆盖9家澳洲癌症中心的真实世界研究“Real-World outcomes of Non-Small cell lung cancer patients harbouring KRAS G12C and KRAS G12D mutations”，首次清晰揭示了KRAS G12C与G12D突变患者的治疗差异，为临床用药提供了关键指导，尤其对靶向药、免疫治疗的选择具有里程碑意义。

一、研究核心背景：KRAS两大突变亚型，治疗需求天差地别

KRAS是NSCLC中最常见的致癌突变（约占30%），其中KRAS G12C（15%）和KRAS G12D（4%）是临床最主要的两个亚型，但二者的治疗现状却差距显著：

KRAS G12C：已有Sotorasib（索托拉西布）、Adagrasib（阿达格拉西布）等靶向药获批上市，免疫治疗也展现出明确疗效；

KRAS G12D：靶向治疗仍停留在早期临床阶段，临床主要依赖化疗以及免疫治疗，但疗效数据缺乏真实世界验证。

更关键的是，二者的生物学特征截然不同：G12C多与吸烟相关、PD-L1表达更高；G12D常见于不吸烟者、PD-L1阴性比例更高。这些差异是否会导致治疗响应分化？这项真实世界研究给出了明确答案。

二、研究关键设计：298例真实患者，覆盖14年治疗数据

纳入人群：2010年1月-2024年4月确诊的转移性KRAS G12C（216例）/G12D（82例）突变NSCLC患者，年龄≥18岁

治疗方案：化疗单药、免疫单药（IO monotherapy）、化疗联合免疫（Chemo-IO）、靶向治疗（仅G12C组）、最佳支持治疗（BSC）

主要终点：总生存期（OS）、真实世界无进展生存期（rwPFS）

统计方法：Kaplan-Meier生存分析、Cox比例风险回归（调整年龄、性别、PD-L1状态等混杂因素）

三、核心发现1：患者基线特征，一眼看穿治疗差异根源

研究证实，G12C与G12D患者的基线特征存在显著差异，直接影响治疗选择和疗效（见表1）：

不吸烟者比例：G12D组15% vs G12C组1%（p<0.01），提示G12D突变可能与吸烟无关的致癌路径相关；

PD-L1表达：G12D组PD-L1<1%（阴性）占36%，而G12C组仅21%（p=0.06）；G12C组PD-L1≥50%（高表达）占47%，G12D组仅35%（p=0.06）；

其他特征：年龄、性别、转移部位无显著差异，保证了研究的可比性。

表1：患者基线特征对比表，数据来源：AURORA数据库，n=298”

四、核心发现2：治疗模式大不同，G12C靶向药可用，G12D依赖化疗

在2018-2024年（免疫治疗、G12C靶向药获批后）的220例患者中，治疗选择呈现明显分化：

一线治疗：

G12D组更依赖化疗联合免疫（44% vs G12C组35%，p<0.01），且25%的患者因无法耐受积极治疗仅接受最佳支持治疗（G12C组仅7.7%，p<0.01）；

G12C组免疫单药使用率更高（30% vs G12D组20%），且93%的免疫单药使用者PD-L1≥50%；

二线治疗：

G12C组25%的患者使用Sotorasib（靶向治疗），而G12D组无患者使用靶向药，75%依赖化疗（p=0.06）；

仅30%的患者接受二线治疗，提示KRAS突变患者进展后治疗选择仍有限。

五、核心发现3：疗效数据重磅出炉，免疫治疗“择突变而治”

这是研究最关键的结论——不同治疗方案对两大突变亚型的疗效差异显著，直接改写临床实践：

1. 整体生存：两种突变亚型无显著差异

全队列中位OS：17.3个月，中位rwPFS：7.82个月；

G12C组中位OS：17.4个月 vs G12D组14.8个月（HR=1.09，p=0.60）；

G12C组中位rwPFS：8.3个月 vs G12D组6.7个月（HR=1.21，p=0.18）。

中位OS（总生存期）：G12C组17.4个月 vs G12D组14.8个月——G12C组数值上略长，但统计学上p=0.60（>0.05），说明这种差异是随机波动，不是真的治疗或突变本身导致的；中位rwPFS（真实世界无进展生存期）：G12C组8.3个月 vs G12D组6.7个月——同样G12C组数值略优，但p=0.18（>0.05），无统计学意义；HR（风险比）：OS的HR=1.09、rwPFS的HR=1.21，均接近1，也印证了两组生存风险无明显差异。

图1：G12C与G12D患者的rwPFS（图1A）和OS（图1B）Kaplan-Meier曲线（原文Fig.1），HR=风险比，95%CI=95%置信区间

2. KRAS G12C组：免疫治疗、靶向治疗均显效

与化疗单药相比，G12C患者使用免疫治疗或化疗联合免疫均能显著获益：

免疫单药：OS显著延长（HR=0.61，95%CI=0.39-0.97，p=0.04），rwPFS显著延长（HR=0.33，p<0.01）；

化疗联合免疫：OS显著延长（HR=0.59，95%CI=0.37-0.94，p=0.03），rwPFS显著延长（HR=0.42，p<0.01）；

靶向治疗：二线使用Sotorasib的患者占19%，成为化疗之外的重要选择

图2：G12C组不同治疗方案的rwPFS（图2A）和OS（图2B）曲线（原文Fig.2），IO=免疫治疗，Chemo=化疗，Chemo-IO=化疗联合免疫

3. KRAS G12D组：仅化疗联合免疫改善无进展生存，OS无获益

与化疗单药相比，G12D患者的免疫治疗疗效不佳：

免疫单药：OS无显著改善（HR=0.74，95%CI=0.29-1.89，p=0.53），rwPFS无显著改善（HR=0.66，p=0.28）；

化疗联合免疫：仅rwPFS显著改善（HR=0.51，95%CI=0.26-0.98，p=0.04），OS无显著改善（HR=0.73，p=0.42）；

靶向治疗：目前无获批药物，仅能通过临床研究获得MRTX1133（非共价G12D抑制剂）等在研药物治疗。

4. 共突变影响：TP53、STK11突变最常见

研究发现41例患者存在共突变：

最常见共突变：TP53（19例）、STK11（8例）；

特征：STK11共突变在G12D组更常见，可能与G12D患者免疫治疗疗效不佳相关；

生存影响：存在共突变患者的中位OS达31.3个月，中位rwPFS为8.5个月，提示部分共突变可能不影响生存。

图4：G12C（图4A）与G12D（图4B）组共突变分布示意图（原文Fig.4），TP53=最常见共突变，STK11=G12D组高发共突变

六、临床关键信息：已获批药物+在研新药汇总

1. 已获批药物（针对KRAS G12C）

Sotorasib（索托拉西布）：基于CodeBreaK-200Ⅲ期试验，获批用于既往治疗过的KRAS G12C突变NSCLC，本研究中25%的G12C患者二线使用；

Adagrasib（阿达格拉西布）：基于KRYSTAL-12Ⅲ期试验，获批用于既往治疗过的KRAS G12C突变NSCLC，与Sotorasib同为共价抑制剂。

2. 在研药物（针对KRAS G12D）

MRTX1133：选择性非共价KRAS G12D抑制剂，目前处于临床研究阶段，有望填补G12D靶向治疗空白；

联合方案：SHP2抑制剂+MEK/ERK抑制剂（针对KRAS上下游信号通路），正在探索用于G12D突变患者。

3. 临床用药建议

KRAS G12C突变（PD-L1≥50%）：一线优先选择免疫单药；PD-L1低表达/阴性可选择化疗联合免疫；二线推荐Sotorasib/Adagrasib；

KRAS G12D突变：一线优先选择化疗联合免疫（仅改善无进展生存），不推荐免疫单药；二线无获批靶向药，建议参加MRTX1133等临床研究；

检测建议：KRAS突变检测需明确亚型（G12C/G12D）和PD-L1表达，同时关注TP53、STK11共突变状态。

七、研究意义与未来方向

这项真实世界研究首次在大样本患者群体中证实：携带 KRAS G12C 突变与 KRAS G12D 突变的非小细胞肺癌（NSCLC），其实是 “两种不同的疾病”，临床治疗策略必须严格区分，不能混为一谈。

从当前治疗现状来看，KRAS G12D 突变 NSCLC 的靶向治疗研究仍需加强，但已有初步的免疫治疗方案可尝试，同时 MRTX1133等针对该突变的新药也在积极开展临床试验；此外，针对 STK11 等共突变的联合治疗方案，也有望进一步提高治疗效果。

这一研究结论对临床实践和患者治疗选择都有重要指导意义：对医生而言，需彻底避免对 “KRAS 突变NSCLC” 采用 “一刀切” 的治疗模式，要根据具体突变亚型制定方案；对患者而言，携带KRAS G12C 突变者，可优先考虑免疫治疗或已获批的靶向治疗；携带 KRAS G12D 突变者，则建议积极参与相关临床试验，争取获得新型治疗药物的机会。

随着 KRAS 靶点从过去的“不可成药”，逐步迈向 “按突变亚型精准治疗” 的新阶段，未来必将有更多 NSCLC 患者从个体化治疗中获益。

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原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2025.108421