十年研究告诉我们：食管癌免疫治疗正在发生哪些变化？

近年来，免疫治疗逐渐成为食管癌治疗领域的重要方向。那么，过去十年，全球关于食管癌免疫治疗的研究到底取得了哪些进展？未来又会往哪里走？

2026年发表在 《Human Vaccines & Immunotherapeutics》期刊上的一项研究^[1]，系统梳理了2015年1月至2024年10月14日期间全球食管癌免疫治疗的学术文献，共纳入545篇高质量研究，勾勒出了这一领域的发展脉络。

今天，我们就用通俗易懂的语言，为您解读这份研究报告的核心发现，带大家一起看清趋势。

食管癌是一种恶性程度较高的肿瘤。全球每年新发病例超过60万例，死亡人数约54万例。其中，东亚地区（尤其是中国）占全球病例的一半以上。

食管癌主要分为两种类型：

食管鳞状细胞癌——东亚地区更常见，与吸烟、饮酒、常喝烫饮、食用腌制食品等生活习惯相关。

食管腺癌——西方国家更常见，与慢性胃食管反流病、巴雷特食管、肥胖等因素相关。

尽管手术、放疗、化疗不断进步，但晚期患者的治疗效果仍有限，全球5年生存率仍低于20%。因此，寻找新的治疗方式至关重要。

图1 十年间食管癌免疫治疗研究发文量变化趋势（2015-2024）

A：2015-2024年全球年度发文总量变化

B：中国、美国、日本等主要国家年度发文量对比（过去十年，在纳入分析的545篇文献中，由中国学者参与发表的文章约占67.7%，含国际合作）

免疫治疗的核心思路是：唤醒患者自身免疫系统去攻击肿瘤。其中研究最深入的是免疫检查点抑制剂，主要靶点包括PD-1、PD-L1、CTLA-4。

当肿瘤细胞表达PD-L1时，会“关闭”T细胞的攻击功能，帮助自己逃避免疫系统。而PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断这一通路，使免疫系统重新识别并攻击肿瘤。

目前获批用于食管癌的代表性药物包括帕博利珠单抗（俗称K药）、纳武利尤单抗（俗称O药）、卡瑞利珠单抗（中国原研药）、伊匹木单抗（靶向CTLA-4，常与O药联用）。

图2 食管癌免疫治疗研究热点词云图

这篇文献分析显示，多项大型III期临床试验奠定了当前治疗格局，以下是改写食管癌治疗格局的几项里程碑研究：

① ATTRACTION-3研究

这项研究针对既往化疗失败或不耐受的晚期食管鳞癌患者，比较了纳武利尤单抗单药治疗与化疗（紫杉醇或多西他赛）的疗效。

结果显示，纳武利尤单抗显著延长了总生存期（OS）：10.9个月 vs 8.4个月，无论肿瘤PD-L1表达水平如何，患者均可获益，且3-4级严重不良反应发生率更低（18% vs 63%），为化疗失败的患者提供了更安全有效的二线治疗选择。

② KEYNOTE-181研究

这项研究纳入晚期或转移性食管癌（包括鳞癌和腺癌）患者，比较了帕博利珠单抗单药与化疗（紫杉醇、多西他赛或伊立替康）的疗效。

在PD-L1 CPS（联合阳性评分）≥10的患者中，帕博利珠单抗显著延长OS：9.3个月 vs 6.7个月，且严重不良反应发生率更低。

基于此研究，帕博利珠单抗获批用于PD-L1 CPS≥10的食管癌患者，强调了生物标志物检测指导治疗的重要性。

③ KEYNOTE-590研究

这项研究比较了帕博利珠单抗联合化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶）与单纯化疗作为一线治疗晚期食管癌。

结果显示，联合治疗组OS显著延长：12.4个月 vs 9.8个月（食管鳞癌患者），在PD-L1 CPS≥10的人群中获益更明显。

确立了免疫+化疗作为一线治疗的新标准。

④ ESCORT-1st研究

这项研究由中国学者主导，针对晚期食管鳞癌患者，评估卡瑞利珠单抗联合化疗（紫杉醇+顺铂）与单纯化疗的疗效。

结果表明，联合治疗组中位OS显著延长：15.3个月 vs 12.0个月，无进展生存期也显著改善：6.9个月 vs 5.6个月。

该研究为中国食管癌患者提供了强有力的本土治疗方案。

⑤ CheckMate-648研究

这项研究针对晚期食管鳞癌患者，设置三个治疗组，分别为纳武利尤单抗联合化疗组、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免疫）组、单纯化疗组。

结果显示，两种免疫治疗方案均显著改善OS，双免疫治疗组的严重不良反应（3-4级）发生率低于化疗组（32% vs 36%）。

该研究证明了去化疗的双免疫联合方案的可行性，为不耐受化疗的患者提供了新选择。

这篇文献用“关键词爆发分析”（一种识别某一时期突然高频出现的关键词的分析方法）发现一个清晰趋势：这十年的研究重心，经历了一个从“单兵作战”到“联合作战”的深刻转变。

① 第一阶段（早期，2015-2020年）

早期研究的热点词汇高度集中在“PD-1”、“PD-L1”、“帕博利珠单抗”、“CTLA-4” 等药物靶点和名称上。

这一阶段的核心任务是证明免疫药物有效。

② 第二阶段（近年，2020-2024年）

近几年，研究热点词汇发生了明显变化，“肿瘤微环境”、“耐药”、“预后”、“生物标志物”、“联合疗法”、“安全性” 等词汇开始高频出现。

说明研究领域已从“有没有效果”的初步验证阶段，进入“如何更精准、更持久、更安全”的深度优化阶段。

图3 研究热点的十年变迁

尽管免疫治疗很强大，但对超过67%的患者来说，单一用药效果不佳，还会出现耐药。

因此，研究者开始探索多种联合治疗方案：

① 免疫+化疗：化疗杀死肿瘤细胞后释放更多“抗原”，相当于为免疫系统提供更多“通缉令”，增强免疫识别（如KEYNOTE-590、ESCORT-1st）。

② 免疫+放疗：放疗同样可杀伤肿瘤、释放抗原，并重塑肿瘤微环境，促进淋巴细胞浸润。

③ 免疫+靶向治疗：例如让HER2过表达患者联合使用抗HER2药物（如曲妥珠单抗），研究发现抗HER2治疗可上调肿瘤细胞PD-L1表达，增强免疫疗效。

④ 免疫+抗血管生成治疗：抗血管生成药物（如阿帕替尼）可减少免疫抑制细胞，增强CD8⁺T细胞浸润，与免疫检查点抑制剂联用显示出协同效应。

“肿瘤微环境”指的是肿瘤周围的免疫细胞、血管、基质等。研究发现M2型巨噬细胞可抑制免疫反应、调节性T细胞增强免疫抑制、微环境会影响疫苗疗法效果。

因此，未来治疗可能不仅针对肿瘤本身，还会调控其周围环境。比如通过放疗或特定药物“改造”肿瘤微环境，让它从“免疫抑制”状态转变为“免疫支持”状态。

找到一些指标，提前判断哪些患者更容易从免疫治疗中获益，是实现“精准治疗”的关键。

研究指出了三个重要方向：

① 肿瘤突变负荷（TMB）：肿瘤基因突变的数量越多，产生的新抗原越多，越容易被免疫系统识别。高TMB的患者通常免疫治疗效果更好。

② 肿瘤浸润淋巴细胞：肿瘤组织中CD8⁺ T细胞多，通常预后更好。

③ PD-L1表达：肿瘤细胞上PD-L1表达越高，用PD-1抑制剂效果可能越好。但研究也指出，PD-L1作为预测指标的可靠性仍存在争议，部分PD-L1低表达的患者同样可能获益.

此外，安全性是免疫治疗广泛应用中的重要关切。免疫系统被激活后，有时会“反应过度”，攻击正常组织，引发免疫相关不良反应（如肺炎、肠炎、皮疹、甲状腺功能异常等）。

因此，找到能够预测严重不良反应的生物标志物，也是当前研究的热点。

通过这篇研究的梳理，我们可以清晰地看到食管癌免疫治疗的发展方向：从单药治疗，走向联合治疗、肿瘤微环境调控、生物标志物指导的个体化精准治疗。

对于患者和家属来说，以下几点值得记住：

① 免疫治疗已成为食管癌重要治疗方式之一。

② PD-1抑制剂在部分患者中疗效显著。

③ 并非所有患者都有效，目前正在研究如何通过生物标志物检测（如PD-L1、TMB）筛选最可能获益的人群。

④ 联合治疗可能是未来趋势。

⑤ 仍需更多研究解决耐药与安全问题。

过去十年，食管癌免疫治疗经历了：从探索到成熟、从单药到联合、从经验到精准的过程。未来的发展重点将是：提高有效率、延长生存、降低毒性、实现个体化治疗。这篇研究为全球科研人员提供了方向，也为患者理解当前治疗进展提供了清晰框架。

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参考文献：

1.Jia H, Gong Y, Zhao C, et al. Mapping research trends in esophageal cancer immunotherapy: A decade of thematic evolution and emerging priorities. Hum Vaccin Immunother. 2026;22(1):2635243.

2.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.