癌症药物应答与耐药：分子机制及应对策略

2026年8月3日，在《Signal Transduction and Targeted Therapy volume》期刊上，发表了一篇文献《癌症药物应答与耐药：分子机制及应对策略》^[1]。

尽管癌症药物治疗（包括化疗、靶向治疗和免疫治疗）取得了显著进展，治疗耐药仍然是严峻的临床障碍，限制了持久的应答和长期生存。

耐药可大致分为两类：内在耐药，即肿瘤对初始治疗无应答；或获得性耐药，即在治疗期间或治疗后因适应性或进化过程而产生。

下面主要给大家介绍靶向治疗耐药的情况。

靶向治疗耐药

分子靶向疗法通过选择性抑制致癌驱动因子，显著改善了临床结局。然而，原发性和获得性耐药常常通过多样的遗传、表观遗传和信号传导改变而出现。肿瘤内在机制构成了靶向治疗耐药的主要驱动因素。

一个典型的机制涉及药物靶点内次级突变的出现。

例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，第一代和第二代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗常导致EGFR T790M突变的发生，而第三代抑制剂随后会选择出C797S突变，这两种突变均可导致耐药。

这些改变通常由下一代TKI来解决。第三代EGFR抑制剂（包括奥希替尼）已在III期临床试验中显示出对T790M阳性疾病的疗效，而更新的ALK和ROS1抑制剂已被开发用于克服溶剂前沿突变（solvent front mutation）。

类似的，在慢性髓系白血病（CML）中，BCR-ABL1激酶结构域内的点突变使伊马替尼失效。在NSCLC中，对MET抑制剂的耐药可源于MET激酶结构域内的获得性突变。

基因扩增是获得性耐药的另一种机制。MET、KRAS或其他致癌基因的扩增可激活平行或下游信号通路，有效绕过被抑制的靶点并恢复致癌信号传导。

基因扩增和旁路通路激活是密切相关的获得性耐药机制。旁路通路激活涉及替代性驱动因子，包括MET、AXL或HER2扩增，以及RAS/MAPK或PI3K突变。

MET扩增发生于约15–20%的EGFR-TKI耐药病例中。双靶EGFR–MET抑制等联合策略已在早期临床试验中显示出活性，而平行共靶向方法（ALK–EGFR或MEK–BRAF）正在特定情况下进行II期评估。

然而，大多数支持性数据来自I–II期研究或真实世界分析，明确的III期验证仍然有限。

例如，在肝细胞癌（HCC）中，EVA1A介导的PI3K/AKT/p53信号传导的激活驱动了对仑伐替尼的耐药，而NF-κB的激活则通过转录诱导抗凋亡基因来支持肿瘤存活。

靶向治疗耐药还与逃避程序性细胞死亡有关。例如，铁死亡（一种受调控的铁依赖性脂质过氧化形式）的抑制已被牵涉到肝细胞癌（HCC）中对索拉非尼的获得性耐药中。

增强的DNA损伤修复机制也有类似贡献：在BRCA2缺陷的肿瘤中，EZH2表达降低可稳定复制叉，从而降低对PARP抑制剂（PARPi）的敏感性。同样，在前列腺癌中，NSD3S的过表达增强了复制叉的稳定性，导致PARPi耐药。

肿瘤细胞可塑性（TCP）构成了另一个艰巨的挑战。EGFR突变的NSCLC可能在TKI压力下发生组织学转化为小细胞肺癌（SCLC），而这种转化后的肿瘤对EGFR靶向治疗天然耐药。

类似的，接受雄激素受体（AR）靶向药物治疗的前列腺癌可以转分化为神经内分泌表型，这种谱系转变与侵袭性进展和治疗耐药相关。

除细胞内在改变外，肿瘤外在机制也可导致耐药。药物转运机制的改变导致了多药耐药（MDR）。外排转运蛋白如MDR1（ABCB1）的上调已被证明在卵巢癌中介导对化疗药物和靶向药物（包括紫杉醇和奥拉帕利）的交叉耐药。

在结直肠癌中，由BRD4/SMAD3/4调控的、M2-TAM分泌的PAI-1与癌细胞上的uPAR结合，激活JAK2/STAT3信号，并阻断奥沙利铂诱导的细胞凋亡。

靶向治疗，包括AXL或TAM家族受体抑制，目前正处于早期临床评估阶段，且主要得到临床前证据的支持。然而，谱系转换肿瘤的处理主要依赖于回顾性分析和累积的临床经验，因为前瞻性随机数据仍然有限。

靶向耐药机制的新型药物

创新的药物设计策略已经出现，以限制耐药性的发展。这些策略包括非经典结合药物、PROTAC、别构药物和多靶点化合物。

例如，第三代BCR-ABL抑制剂普纳替尼与T315I突变的ABL激酶形成新的疏水和范德华相互作用，为急性淋巴细胞白血病中的耐药提供了精确抑制。

靶向AR N端结构域（NTD）的PROTAC可降解AR变体，有效阻断持续性AR信号传导并克服晚期前列腺癌中的抗雄激素耐药。

然而，PROTAC面临着膜通透性差、不稳定、药代动力学欠佳、组织分布不均和特异性有限等转化挑战。为解决这些问题，纳米技术已被用于PROTAC的递送。

纳米颗粒可增强PROTAC的稳定性，防止其在循环中过早降解，并通过被动或主动靶向机制改善肿瘤蓄积和细胞摄取，最终提高疗效并降低全身毒性。

别构位点靶向提高了治疗特异性并减少了副作用。索托拉西布共价结合KRAS G12C突变形成的开关II口袋，抑制KRAS活性并克服耐药。

埃万妥单抗是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，解决了单靶点抑制剂的局限性，并已获批用于EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC。

越来越多的早期临床试验正在将这些新机制转化为克服耐药的治疗策略。

例如，CB-839（谷氨酰胺酶抑制剂）联合卡博替尼（多靶点TKI）（NCT03428217）正在转移性肾细胞癌中进行测试，利用代谢重编程来增强TKI疗效。

普纳替尼是一种对T315I突变白血病具有强效活性的第三代BCR-ABL抑制剂，正在儿童复发或难治性血液系统恶性肿瘤中进行研究（NCT03934372）。

多项试验正在探索下一代突变选择性药物。BLU-945是一种选择性EGFR抑制剂，已在EGFR突变NSCLC中进行了测试（NCT04862780），而daraxonrasib——是一种RAS(ON)多选择性非共价三复合物抑制剂，正在NSCLC（NCT06881784）和PDAC（NCT06625320）中进行评估。

基于PROTAC的疗法也正在进入临床开发；ARV-471选择性降解雌激素受体α，正在晚期乳腺癌的I/II期试验中（NCT05573555）。

在细胞疗法和抗体药物偶联物（ADC）领域，CT041——一种靶向CLDN18.2的CAR-T产品——正在胃肠癌中进行研究（NCT04404595），而靶向Nectin-4的enfortumab vedotin正在转移性去势抵抗性前列腺癌中进行研究（NCT04754191）。

埃万妥单抗——已获批用于EGFR外显子20插入阳性NSCLC的双特异性EGFR–MET抗体——继续在 ongoing 临床试验中进行评估（NCT04077463）。

总的来说，这些试验反映了向精准治疗的战略转变，这些疗法经过专门设计，通过选择性降解、别构阻断、代谢干扰或免疫重塑来规避或瓦解关键耐药机制。