CD47抗体，肿瘤免疫治疗下一站？

巨噬细胞检查点抑制剂的研发历程

CD47广泛表达于正常细胞表面，其通过与巨噬细胞表面SIRPα结合，释放一种“Don’t eat me”的信号，从而不被巨噬细胞吞噬。人们发现多种血液肿瘤及实体瘤细胞表面过表达CD47，可逃避巨噬细胞的免疫监视，因此阻断CD47-SIRPα通路近年成为肿瘤免疫治疗的一个新兴领域。目前，靶向该通路的在研药物主要分为三大类，包括CD47抗体、SIRPα融合蛋白以及SIRPα抗体。

在上述三类药物中，CD47抗体备受关注，其研发也经历了不同的阶段。初代以magrolimab为代表，但其可引起红细胞凝集，同时由于与红细胞结合力较强，易引发贫血等副作用。这些局限性催生了第二代CD47抗体，以CC9002、IBI188为代表，其避免了体外红细胞凝集，但仍然可与红细胞结合，临床上通常采用预激给药策略，以降低红细胞毒性。第三代CD47抗体以TJC4（lemzoparlimab，来佐利单抗）、AK117为代表，其最大特点为不引起红细胞凝集，且与红细胞的结合低。

“两次筛选”+结构化差异：新一代CD47抗体的诞生

药物研发的终极目标是筛选出兼具“高抗肿瘤活性”及“低红细胞亲和力”的CD47抗体。为了达成该目标，天境团队在TJC4研发过程中采用了两步特殊的筛选策略：首先，通过人源天然噬菌体展示技术筛选出可以结合在稀有表位上的CD47抗体；随后通过负向筛选，找到与红细胞低亲和力的抗体；最终，团队筛选得到了新一代CD47抗体——TJC4。

对来佐利单抗与CD47的复合体进行晶体结构分析发现，与其他CD47抗体不同，来佐利单抗以更加笔直的方式结合在CD47表面，其结合表位除常见的FG loop外，还可结合至独特的BC loop。进一步研究发现，红细胞表面的CD47发生了糖基化修饰，CD47胞外区有5个潜在可发生N糖基化修饰的位点，而来佐利单抗结合的BC loop上恰好存在2个N糖基化修饰位点，与来佐利单抗的结合抗原表位非常接近。科研人员猜测这些糖基化修饰恰好减弱了来佐利单抗与红细胞的结合。

为了验证上述猜测，在经去糖基化酶处理及未处理的红细胞中，检验来佐利单抗与对照抗体对红细胞的结合力，结果显示，在经处理的红细胞中，来佐利单抗与红细胞的结合力明显增加，而对照抗体对处理及未处理红细胞的结合力均较高。

靶向CD47抗体在血液肿瘤的治疗与应用

近年来，CD47抗体在血液肿瘤中应用广泛，研究主要集中于急性髓细胞白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）及多发性骨髓瘤（MM）等。其中，缺乏有效治疗药物的AML及MDS是热点研究领域，目前早期临床试验表明联合用药策略更为有效。在AML/MDS领域，已有如下多项临床研究启动。

① magrolimab联合阿扎胞苷（AZA）治疗初治AML/MDS的多中心单臂1b期试验[1]（最终入组68例）

② magrolimab联合AZA vs. 安慰剂联合AZA治疗高危MDS患者的3期试验[2]（因可疑非预期严重不良反应[SUSAR]，被FDA暂停）

③ 阿扎胞苷+维奈克拉（AZA+VEN）+ magrolimab治疗AML[3]（已完成）

④ 来佐利单抗 + AZA治疗AML/MDS的1期剂量爬坡试验[4]（已启动）

⑤ 来佐利单抗 + AZA + VEN治疗AML/1L-HR MDS[5]（已启动）

CD47抗体的研发如火如荼，在给临床带来惊喜的同时，其红细胞毒性始终是临床研发中面临的挑战。克服该挑战的可能研发策略包括：启动剂量与治疗剂量相结合；通过结构优化降低CD47抗体与红细胞的结合；靶向抗体融合蛋白；使用CD47/CD20双特异性抗体对CD47信号进行肿瘤选择性阻断；与纳米颗粒等药物递送载体相结合。   

CD47抗体的研发如火如荼，在给临床带来惊喜的同时，其红细胞毒性始终是临床研发中面临的挑战。克服该挑战的可能研发策略包括：启动剂量与治疗剂量相结合；通过结构优化降低CD47抗体与红细胞的结合；靶向抗体融合蛋白；使用CD47/CD20双特异性抗体对CD47信号进行肿瘤选择性阻断；与纳米颗粒等药物递送载体相结合。   

靶向CD47抗体应用的未来展望

CD47抗体在血液肿瘤领域已取得较多进展，专家期待其在治疗AML/MDS的临床研究产生更多有力证据，为临床治疗带来新突破。

对于CD47抗体未来在实体瘤领域的研发，专家也给出了各自的展望。例如，通过实体瘤瘤内给药、研发双抗等新型抗体或靶向实体瘤内抑制性细胞（例如Treg细胞），从而提高实体瘤治疗的疗效。此外，对于目前免疫治疗不敏感的患者，可联合现有标准治疗从后线治疗启动研发；而对目前免疫治疗敏感的患者，在常规免疫治疗失败后，联合其他药物作为挽救治疗，或直接联合PD-1/PD-L1进行治疗。

小结

靶向CD47药物的研发之路经历了多次迭代和更新。1999年，CD47-SIRPα这一巨噬细胞免疫检查点通路被首次确认。2015年，抗CD47抗体及阻断CD47-SIRPα通路的不同药物陆续进入临床试验。2022年，全球已出现三类共超过30个同靶点抗体，其中CD47抗体发展至第三代。而此时，第一代代表抗体magrolimab临床试验被FDA要求暂停。

以来佐利单抗和AK117为代表的第三代产品能在确保安全的同时得到进一步开发，从而为肿瘤治疗带来新的突破，成为让更多患者真正受益的免疫治疗手段。

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