【肿瘤临床试验】第 9 版肺癌 TNM 分期即将到来！

近日，国际肺癌研究协会 (IASLC) 利用其全球多学科的影响力，利用缜密的方法对于胸部恶性肿瘤（肺、胸膜、胸腺和食道）进行新分期制定。第 9 版胸部恶性肿瘤 TNM 分期正在进一步细化，拟在 2024 年与大家见面。本文着重介绍 IASLC 在肺癌第 9 版 TNM 分期中的具体工作情况。

为更新肺癌第 9 版 TNM 分期，IASLC 再次组建了一个大型国际多中心数据库，以进行多方面的分析。所提出的新分期需要在不同临床背景、诊疗模式的患者中保持高一致性的区分度。

新分期制定大体流程

分期和预后因素委员会 (SPFC) 的小组委员会定期进行电话会议以及参加 IASLC 组织的年度世界肺癌会议进行沟通交流。修订分期的提议先在各小组委员会内拟订，然后在联席会议上提出和讨论。

经过修订和适当的验证后，提案将被提交给整个 SPFC，以供进一步修订和正式批准。然后再提交给国际抗癌联盟 (UICC) 和美国肿瘤联合会 (AJCC)，这两个机构能够最终决定第 9 版胸部恶性肿瘤 TNM 分期。

新分期数据来源情况

第 9 版 TNM 分期数据库规模与第 7 版（81,495 例）和第 8 版（77,156 例）肺癌分期所用的规模相似，至少包含 25 个国家的肺癌数据以保证其具有广泛的代表性。

数据库由大约 50 个参与点预先输入到电子数据采集 (EDC) 系统的数据和来自不同国家和机构的「批量」数据集组成。批量数据集的数据元素必须要映射到包括癌症研究及生物统计学（CRAB）上的 IASLC 数据库的数据元素。数据主要来自非洲、亚洲、澳大利亚、欧洲、中东、北美和南美的 25 个国家。

癌症研究及生物统计学（CRAB）上的 IASLC 数据库既有优点也有缺点。由于这是一个自愿参与的数据库，SPFC 除了鼓励参与之外，没有能力控制数据元素的大小、区域分布或完整性。SPFC 强烈鼓励使用 EDC 系统，因为它会带来更完整的数据，但目前而言使用该系统者仍是少数。某些地区的病例比例过高 (亚洲/澳大利亚占 70% 左右，仅日本就占 40% 左右)，而其他地区的病例比例偏低 (非洲 <1%)。许多数据字段的完整性是可变的。

但是，在新分期版本中，资源不足的国家和高分期病例在当前数据库中的贡献比以前的版本更大，反映了 IASLC 在这些方面的直接努力。

新分期划分的考虑因素

在分期开始时，OS 是唯一考虑的结果因素。OS 指标是在治疗效果、获得护理、早期发现和数据可用性有限情况下的一个合乎逻辑的选择。对于第 9 版 TNM 分期，SPFC 仍然认为 OS 是主要的终点。

然而，对于早期和惰性肿瘤，复发被认为是肿瘤影响范围的更具有代表性的评价指标。因此，SPFC 方法是先评估临床相关性，评估可能影响观察结果的因素，然后再加入统计评估，以补充对结论的解释并提高可信度。

对于生存期的计算，分别从肿瘤的临床诊断日期和肿瘤的手术病理诊断日期开始计算生存期，并采用 Kaplan-Meier 法进行分析。缺少相关数据的病例被排除在分析之外。使用 Cox 比例风险回归的似然比检验比较生存估计值。使用 SAS 9.4 版本进行 Cox 回归分析，分析时调整了基线因素 (例如，年龄，性别，区域，细胞类型)。

新分期制定的具体进程

1. 规划阶段-确定需要考虑的潜在因素，包括:

第 8 版的缺点 (模糊性、可执行性差)。

第 8 版类别或组内的潜在异质性。

外部分析 (文献) 提出的因素。

先前建议进一步分析的因素 (第 7 或第 8 版)。

阶段评估 (影像学、干预措施) 进展提出的因素。

治疗干预的新决策点建议的因素。

SPFC 小组委员会提出的因素。

2. 实施阶段-制定策略:

定义潜在分析的细节 (见相关文本)。

评估 2011-2019 年 IASLC-CRAB 数据库解决问题的能力 (样本量、事件数、流行率、内部评估的稳健性)。

确定有助于分析特定因素的其他数据源。

确定外部验证的来源。

选择分析可行的因素。

3. 探索性分析:

整理和评估 IASLC-CRAB 数据库 (消除错误，评估在合并不同类型/来源的数据时需要进行调整，评估数据缺失的模式)。

按潜在因素 (所有病例和跨亚群: 如临床和病理设置、相关 T、N、M 类别和相关治疗模式) 生成相关结果图表。

通过适当的临床相关性和一致的排序来评估潜在因素的可接受性。

肺癌组织类型、各大洲的内部通用性评估。

识别和分析额外的子集，以解决潜在的混淆和探索不一致。

考虑附加结果 (如复发、进展) 的补充图表及其解释。

4. 验证性分析与选择：

评估探索性分析中识别的潜在因素的差别——即评估相邻类别、组之间差异的统计意义 (考虑到临床相关性和样本量问题——例如，当样本量限制了检测的能力时，主要一致且趋势不显著的排序可能是可以接受的)。

评估组内的同质性(例如，生存参数的置信区间，统计显著性分析)，注意，合理的同质性的论证并不排除发现异常值或额外的参数，可用于细分群体。

在详细审查到目前为止的步骤并在小组委员会内部和整个 SPFC 之前进行讨论后选择因素。

5. 内部和外部验证 (可能与细化、审查和发布同时进行)：

通用性的内部验证，包括历史、地理位置、方法、疾病谱、随访间隔等。

在适当数据库中进行外部验证。

6. 修订、审核及公布建议书:

各小组委员会的提案在协会全体成员中提出和讨论

草案分发给所有 SPFC 成员修改和批准

外部期刊评审流程

在 JTO 出版，具有开放的传播，开放的评论能力

7. 国际抗癌联盟 (UICC) 和美国肿瘤联合会 (AJCC) 接受最终新分期。