“不限癌种”!TP53靶向新药PC14586治疗实体瘤临床数据出炉!

2022年7月29日，《OncLive》医学在线期刊公布了PC14586在TP53 Y220C突变局部晚期或转移性实体瘤患者中的抗肿瘤活性和安全性。

TP53是一种肿瘤抑制基因，当该基因发生突变时，会导致p53失活，从而导致肿瘤的发生。突变的p53具有致癌特性，赋予癌细胞生长优势和对抗癌治疗的抵抗。据估计，超过50%的癌症都带有p53蛋白突变，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌和子宫癌。然而p53也是最难于靶向的靶点之一，目前全球尚未批准一款靶向p53的有效疗法。

TP53突变是所有人类癌症中最常见的基因组事件，大约30%包含热点突变。TP53 Y220C是一个关键热点TP53错义突变，它使p53不稳定，在大约1%的实体瘤中发现。

PC14586是一款first-in-class小分子p53重激活剂，旨在选择性地结合TP53 Y220C突变蛋白中存在的缝隙，并恢复p53野生型(正常)构象和转录活性，从而产生有效的临床前抗肿瘤活性。美国食品和药物管理局(FDA)已授予PC14586快速通道资格，用于治疗具有TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者。

临床数据

PYNNACLE是一项开放标签、多中心I/II期临床试验，主要为了评估PC14586在携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效。

截至2022年5月10日，共纳入了41例患者;其中，36例基线时可测量疾病的患者，包括33例确定有资格进行反应评估的患者。

在研究的I期剂量递增部分，评估了PC14586的多个剂量水平(150 mg QD、300 mg QD、600 mg QD、1150 mg QD、1500 mg QD、2000 mg QD、2500 mg QD和1500 mg BID)。采用RECIST v1.1评估初步疗效。在I期结束时将选择II期的推荐剂量。

试验的主要终点是盲法独立中央审查评估的客观缓解率(ORR);次要终点包括：研究者评估ORR、反应持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性和生活质量。

入组患者的人群特征包括：中位年龄为62岁，大多数患者为女性(n=25;61%)和白种人(n=31;76%)。大多数患者ECOG评分为1(n=23;56%);既往治疗的中位线数为3(n=23;57.5%);93%的患者生殖细胞TP53 Y220C突变呈阴性。

在这些研究中，主要的癌症类型是卵巢(n=11;26.8%)，其次是胰腺(n=8;19.5%)，乳腺(n=6;14.6%)，前列腺(n=5;12.2%)，结肠(n=5;12.2%)，子宫内膜(n=2;4.9%)、头颈部(n=2;4.9%)，小细胞肺(n=1;2.4%)、生殖细胞(n=1;2.4%)。

在可评估疗效的患者中(n=33/41)，根据RECIST v1.1标准，研究者评估的客观缓解率(ORR)为24.2%(n=8)，包括6例部分缓解(PR)和2例未经证实的PR。15例患者疾病稳定(SD)，7例患者疾病进展(PD)。

其他结果显示，当按剂量水平细分时，在每天接受150mg至600mg的可评估患者中未观察到反应(n = 8/10);4例患者SD和4例PD。

在接受1150mg至1500mg(每日两次，BID)(n=25/31)剂量范围内的反应可评估患者中，ORR为32.0%(n=8)，包括6例PR和2例未确认的PR;还报告了11例SD和3例PD。

关于治疗时间，13例患者在数据截止时仍在治疗，8例应答者中有6例患者在继续治疗。

基于29例患者第15天样本的药代动力学(PK)分析显示，稳态下Cmax和曲线下面积呈剂量比例增加，中位半衰期为19小时。

值得注意的是，在高剂量(600 mg~2500mg)组中，患者靶病变的缩小幅度更大。此外，从基线到第2周和第3周，患者循环肿瘤细胞(CTCs)和循环肿瘤DNA中Y220C变异等位基因片段(ctDNA)减少，表明CTC和ctDNA可能是抗肿瘤活性的潜在生物标志物。

治疗12周，靶病变缩小70%!

一名71岁女性患有广泛期小细胞肺癌患者，在2线治疗和脑转移放疗后进展，呼吸困难恶化和左支气管完全闭塞伴有肺不张。

通过下一代测序检测到TP53 Y220C突变后，患者开始使用PC14586，每日一次，剂量为1150 mg，6周后出现快速和持续的PR，并且呼吸道症状得到缓解。值得注意的是，治疗第6周后靶病变缩小了60%，在第12周时缩小了70%。此外，X线肿瘤缩小与Y220C ctDNA下降之间存在相关性。

该患者随后在第30周增加到每天2000 mg，对短暂治疗相关的3级中性粒细胞减少症耐受良好。患者接受持续治疗9个多月。

携带TP53突变体的患者预后不良并且治疗选择有限。这一I/II期临床试验的早期结果显示了，PC14586在TP53 Y220C突变局部晚期或转移性实体瘤患者中具有初步的抗肿瘤活性，且安全性可控。

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