洛拉替尼：肺癌“钻石突变”ALK迎来靶向治疗“新王者”!

ALK基因变异已被明确证实为癌症的驱动基因突变，2020年全球新发约8.5万例ALK阳性肺癌患者，而首个针对ALK突变的靶向药物——克唑替尼，在全球得到广泛认可和应用。但克唑替尼也遭遇到治疗耐药等难题，针对已知的耐药突变，以及其穿越血脑屏障能力较差、对脑转移收效有限等问题，新一代ALK抑制剂的研发就被提上了日程。

与第一、第二代ALK-TKI不同，洛拉替尼的诞生源自出色的“基于结构的药物设计”策略，在分子结构上既借鉴了克唑替尼的成功经验，又大胆创新地采用了大环酰胺结构，这不仅使洛拉替尼能够高度选择性地结合ALK激酶，还能有效针对ALK L1196M、G1202R等当时已知的所有克唑替尼耐药突变，同时穿越血脑屏障的能力也非常出色，还有效规避了过强的中枢神经系统毒性，在临床前研究中全面达成了设计目标，并在临床研究展现了出色的实力。

2022年AACR年会上，更新的CROWN研究疗效数据堪称惊艳：洛拉替尼治疗组的中位无进展生存期(PFS)在中位随访36.7个月时仍未达到，且PFS风险比(HR)值仅为0.27，Ou教授预测这意味着洛拉替尼的中位PFS可能超过60个月，全面超越第二代ALK-TKI，成为疗效最突出的靶向药，且洛拉替尼一线治疗的获益，显著优于“1+3”、“2+3”等TKI序贯治疗模式。同时，洛拉替尼治疗的缓解持续时间、对脑转移灶的疗效乃至脑保护效果，都显著优于克唑替尼对照组，治疗相关不良事件也整体可控。

与传统化疗及第一/第二代ALK-TKI相比，洛拉替尼对CNS转移的疗效全面升级，患者3年内的颅内进展风险较使用克唑替尼治疗降低了92%(HR=0.08)，用于基线可测量的脑转移患者时，颅内缓解率达到83.3%，其中颅内完全缓解率高达72.2%，疗效具有“碾压性优势”，基线无CNS转移患者的3年无颅内进展率高达99.1%，因此洛拉替尼也必将全面改写ALK阳性CNS转移的治疗格局。

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