T-DXd为HER2阳性晚期胃癌二线治疗带来新突破

2022年第二版美国国立综合癌症网络(NCCN)胃癌指南及2022年ESMO胃癌诊疗指南中推荐的T-DXd是唯一将HER2阳性晚期胃癌二线治疗的OS提升至1年以上的药物[13,14]。上述推荐基于DESTINY-Gastric01研究中令人惊艳的疗效，经曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性晚期三线及以上胃癌患者，使用T-DXd治疗中位OS长达12.5个月，相比化疗组(8.9个月)明显延长;ORR为51.3%，是化疗组(14.3%)的3倍多[15]。并且基于此，T-DXd已获批HER2阳性晚期胃癌适应症(美国FDA≥2线，日本MHLW≥3线)。

DESTINY-Gastric02研究是T-DXd的另一项开放标签、单臂Ⅱ期研究，纳入一线含曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性不可切除或转移性胃及胃食管交界处腺癌(以下简称晚期胃癌)，评估T-DXd二线单药治疗在西方人群的疗效和安全性[1]。主要纳入标准包括：1)经病理证实不可切除或转移性晚期胃癌;2)中心实验室验证的HER2阳性患者(IHC3+或IHC2+/ISH+)：标本取样于一线含曲妥珠单抗治疗后进展;3)ECOG PS评分0或1。主要研究终点为独立中心审查委员会(ICR)评估的ORR，次要研究终点包括ICR评估的无进展生存期(PFS)、OS、缓解持续时间(DoR)、安全性及PRO。

该研究共入组79例患者，超过一半的患者(63.3%)ECOG PS为1，65.8%的患者为胃食管结合部癌，93.7%的患者至少存在2个转移灶，63.3%的患者基线时存在肝转移。整体而言，入组患者基线较差。2021年ESMO年会中报道的首次分析数据显示[16]，截至2021年4月9日，中位随访时间为5.9个月，确证的ORR达38%，中位DoR长达8.1个月，疾病控制率(DCR)为81%，中位PFS为5.5个月。

2022年ESMO大会中更新的研究数据显示，截至2021年8月，中位随访时间10.2个月，ICR确证的ORR为41.8%，其中5.1%的患者达到完全缓解(CR)，36.7%的患者实现部分缓解(PR)，39.2%的患者获得疾病稳定(SD)。确证的DCR为81.0%，中位DoR为8.1个月，中位应答时间(TTR)为1.4个月。中位OS为12.1个月，中位PFS为5.6个月[1]。

在安全性方面，中位治疗持续时间为4.3个月。任意级别药物相关TEAEs发生率为94.9%，≥3级药物相关TEAEs发生率为30.4%。最常见的TEAEs为恶心67.1%、呕吐44.3%和疲劳41.8%。药物相关的间质性肺病/肺炎(ILD)的发生率为10.1%(8/79)，其中有6例(7.6%)患者是1-2级，2例(2.5%)患者是5级，大部分患者的ILD可控。确定的药物相关ILD的中位发生时间为80.5天，中位持续时间为36天，均与初期分析结果基本一致。表明随着随访时间延长，T-DXd二线治疗HER2阳性晚期胃癌在西方人群中持续获益，并且不良反应可耐受[1]。

DESTINY-Gastric02研究不仅在受试者分布方面补充了西方人群的数据(DESTINY-Gastric01仅纳入亚洲人群);初期分析结果已经证实T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中疗效显著且安全性可靠;本次ESMO大会更新的数据显示，经T-DXd二线治疗，HER2阳性晚期胃癌患者ORR高达41.8%、OS突破1年，是目前HER2阳性胃癌二线治疗方案中的最高记录;并且在治疗过程中HRQoL得以维持。进一步揭示了T-DXd二线治疗HER2阳性晚期胃癌的广阔前景。

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