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常见的淋巴瘤,遇到复发和难治怎么办?指南推荐患者这样治疗(附相关临床试验信息)

发表时间:2024-05-31 17:15

淋巴瘤属于恶性血液系统肿瘤,具有高度异质性, 其中非霍奇金淋巴瘤占比约90%[1]非霍奇金淋巴瘤又分为B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。B细胞淋巴瘤包括:弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、惰性B细胞淋巴瘤转化、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等。T细胞淋巴瘤包括:成熟T细胞及NK细胞白血病、原发性皮肤T细胞淋巴瘤、肠道T细胞及NK细胞淋巴组织增生及淋巴瘤、EBV阳性NK细胞及T细胞淋巴瘤、儿童EBV阳性T细胞及NK细胞淋巴组织增生及淋巴瘤等[2]






什么是复发/难治淋巴瘤

复发性淋巴瘤是初次化疗获得完全缓解(CR)后复发的淋巴瘤[3]

难治性淋巴瘤通常是指满足以下任何一项即可诊断[3]:

1、经标准方案规范化疗 4 个疗程,肿瘤缩小 < 50% 或病情进展;

2、经标准方案化疗达完全缓解(CR),但半年内复发;

3、完全缓解(CR)后 2 次或 2 次以上复发;

4、造血干细胞移植后复发。


根据《2023年版中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南》推荐,不同类型的复发/难治性淋巴瘤治疗推荐如下[4]






1、弥漫性大B细胞淋巴瘤


复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者推荐选择其他与CHOP无交叉耐药的药物即二线方案化疗或个体化方案。嵌合抗原受体(CAR)-T细胞(如阿基仑赛、瑞基奥仑赛等)治疗及西达本胺、伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、维布妥昔单抗、PD-1单抗、塞利尼索、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂、维泊妥珠单抗、Tafasitamab、Loncastuximab、Glofitamab等新药单用或联合治疗亦体现出初步疗效。


与标准二线治疗相比,阿基仑赛治疗显著延长了早期复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的EFS和PFS。如有条件,推荐患者进入临床试验。如患者具备移植条件且达CR或PR,则行造血干细胞移植,如患者不具备移植条件或治疗后仍为SD或PD,则进入临床试验、CAR-T或最佳支持治疗。


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2、高级别B细胞淋巴瘤


复发/难治的高级别B细胞淋巴瘤应遵循复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗推荐。然而,复发/难治的双打击/三打击淋巴瘤患者接受自体/异基因造血干细胞移植的预后尚不明确。


CAR-T细胞疗法可用于二线治疗后复发或难治性高级别B细胞淋巴瘤。CD19抗体-药物偶联物(ADC) Loncastuximab   tesirine(Lonca)已被FDA批准用于治疗复发/难治的高级别B细胞淋巴瘤患者。复发/难治患者治疗方案推荐如下:


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3、原发纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤


原发纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMBCL)是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的特殊亚型之一,约占DLBCL的10%。病变起源于胸腺髓质B细胞,以纵隔占位和大肿块为临床特征。常伴有上腔静脉综合征、胸腔或心包积液。


复发/难治PMBCL的治疗策略同复发/难治DLBCL,鼓励患者参加临床试验,其他包括非交叉耐药的联合化疗+自体造血干细胞移植巩固。


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原发纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤复发出现较早,大多治疗中进展或12个月内复发,超过18个月复发少见。治疗后缓解的患者,第一年每3个月随访一次,第二年每6个月随访一次。需要提醒患者关注远期不良反应,如心脏疾病和第二原发肿瘤。






4、原发乳腺弥漫性大B细胞淋巴瘤


原发乳腺弥漫性大B细胞淋巴瘤(PB-DLBCL)呈侵袭性表现,主要表现为单侧乳房无痛性肿块,多见于右侧乳腺,可伴有同侧引流区域淋巴结的增大。


复发/难治PB-DLBCL患者可参考复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗策略。






5、原发睾丸弥漫性大B细胞淋巴瘤


原发睾丸淋巴瘤,以弥漫性大B细胞淋巴瘤为主(80%~90%),称为原发睾丸弥漫性大B细胞淋巴瘤(PTDLBCL)。80%发病时局限于单侧,中枢神经系统、对侧睾丸是最常见的复发部位,其他结外和淋巴结复发也有报道。复发/难治患者治疗方案推荐如下:


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6、原发中枢神经系统淋巴瘤


原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是少见部位的非霍奇金淋巴瘤,好发于老年人,95%以上患者的病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤。复发/难治患者治疗方案推荐如下:


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7、滤泡性淋巴瘤


滤泡性淋巴瘤(FL)是起源于滤泡生发中心B细胞的一种淋巴瘤。


复发/难治性FL患者的标准治疗目前尚未完全统一,挽救治疗方案的选择取决于既往方案的疗效、缓解时间、患者年龄、身体状态、复发时的病理类型及治疗目标。


对于一线治疗后长期缓解且无转化的复发患者,可重新使用原方案(但要注意蒽环类药物的剂量限制性毒性)或选用其他一线方案。对于早期(<12个月)复发的患者,可选用非交叉耐药的方案治疗,还可选择弥漫性大B细胞淋巴瘤的二线治疗方案,也可以考虑新药临床试验。


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8、套细胞淋巴瘤


套细胞淋巴瘤(MCL)主要依据典型的组织形态学特征、免疫表型或t (11:14)/CCND1异常来诊断。目前MCL主要分为3种类型:经典型套细胞淋巴瘤、白血病性非淋巴结型套细胞淋巴瘤、原位套细胞瘤变(ISMCN)。


白血病样非淋巴结性套细胞淋巴瘤和原位套细胞淋巴瘤由于病情进展缓慢且不可治愈,参照惰性淋巴瘤的治疗原则,可能不需要马上开始治疗,而只在有治疗指征如患者有症状或病情快速进展或肿瘤负荷非常大等时才需要治疗。


复发难治患者治疗方案推荐如下:


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9、外周T细胞淋巴瘤


外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组起源于胸腺后成熟T细胞的异质性疾病,约占所有淋巴瘤的21.4%。


复发/难治患者应尽量再取活检病理证实(尤其是血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)患者,可能复发时伴发DLBCL)。复发/难治患者首选参加临床试验。治疗方案推荐如下:


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10、结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型

结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(NKTCL)最常见的发病部位是鼻腔。主要表现为鼻或面中线进行性的破坏性病变,鼻腔、鼻咽及颚部最为常见,其次为口咽、喉咽、扁桃体。


对于复发和难治性NKTCL,单纯常规化疗预后差,尽管自体造血干细胞移植的确切价值仍存在争议,但多个回顾性研究表面,晚期或敏感复发患者,获高质量缓解后,可以从自体移植获益。异基因移植目前处于探索的阶段,因其治疗相关风险较大,可尝试治疗自体移植后复发的难治患者。


复发/难治患者治疗方案推荐如下:


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11、伯基特淋巴瘤


伯基特(Burkitt)淋巴瘤(BL)是高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤(NHL),常发生在结外部位或表现为急性白血病。未达到完全缓解或复发患者治疗方案推荐如下:


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12、霍奇金淋巴瘤


复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗首选二线挽救方案化疗后进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植。对于接受自体造血干细胞移植且移植后复发风险较高的患者(原发难治性霍奇金淋巴瘤,一线治疗后12个月内复发或存在结外病变等),维布妥昔单抗维持治疗可以延长患者PFS。


复发/难治患者治疗方案推荐如下:


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另外,结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的治疗,对疑似复发者推荐重新进行活检以排除转化为侵袭性淋巴瘤的可能,复发时病变局限者可应用利妥昔单抗单药治疗,病灶广泛者可选择利妥昔单抗联合二线挽救方案治疗。






13、慢性淋巴细胞性白血病


慢性淋巴细胞性白血病(CLL)主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤,以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。


复发/难治患者治疗方案推荐如下:


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淋巴瘤患者随访建议

参照2014年Lugano会议的推荐标准。随访内容包括病史、体格检查、常规实验室检查、影像学检查。随访超过1年的患者,尽量减少CT或MRI检查,而以胸片和超声代替。通常不推荐 PET/CT作为随访检查手段[4]


随访频率[4]:

1、可治愈的类型(如弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤):治疗结束后的前2年,每3个月复查1次,以后每6个月复查1次至5年。此后每年复查1次。

2、不可治愈的类型(如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤):建议每3~6个月复查1次。






临床研究项目汇总


目前国内还有更多淋巴瘤相关临床试验正在进行中,请看下表(部分)[5]这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。有需要的朋友可以咨询!


项目适应症要求
CAR-T细胞免疫治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等1.18-70岁,靶点CD19
CAR-T细胞免疫治疗弥漫大B、高级别 B 细胞淋巴瘤1.≥18 岁;2.至少二线治疗后,CD19阳性
重组人源化单克隆抗体注射液联合来那度胺滤泡性淋巴瘤1.≥18 岁;2.组织学证实的 CD20 阳性的边缘区淋巴瘤
克耐替尼(BTK抑制剂)套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)经过化疗,未用过BTK抑制剂
CT-1530(BTK抑制剂)套细胞淋巴瘤经过化疗,未用过BTK抑制剂
奥布替尼套细胞淋巴瘤初治或者经治
泽布替尼+利妥昔单抗套细胞淋巴瘤1.≥65岁且<70岁;2.未经治疗
XNW5004片(EZH2 抑制剂)滤泡性淋巴瘤、外周T淋巴瘤1.≥18岁;2.复发难治型
CD52单抗T 幼淋巴细胞白血病、外周T淋巴瘤1.年龄18~70岁;2.标准治疗失败
HZ-H08905滤泡淋巴瘤、边缘区淋巴瘤1.≥18岁;2.标准治疗失败
IMM0306(CD47/CD20)滤泡淋巴瘤二线治疗失败
HMPL-689(PI3Kδ异构体抑制剂)边缘性淋巴瘤1.≥18岁 2.复发难治
CAR-T套细胞淋巴瘤CD19阳性;二线治疗后复发、未缓解或进展
HMPL-760套细胞、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤复发难治,既往是否接受过其它BTK抑制剂均可
HMPL-760弥漫性大B细胞淋巴瘤复发/难治DLBCL患者
CAR-T弥漫大B细胞淋巴瘤二线线治疗复发或进展
CD19/CD20/CD22三靶点car-t弥漫大B细胞淋巴瘤二线线治疗复发或进展
Sepantronium Bromidec-Myc重排伯基特淋巴瘤1.18-70岁;2.至少一线治疗
CAR-T急性B淋巴细胞白血病1.18-65岁;2.复发或难治性
CAR-TEBV阳性淋巴瘤1.18-75岁;2.接受过标准治疗
TRS005(CD20-ADC药物)套细胞淋巴瘤、滤泡转弥漫大B,或霍奇金转弥漫大B1.至少两个标准治疗
ICP-248(BCL2抑制剂)复发或难治的CLL、SLL、MCL1.18-80岁,2.患者既往使用过CD20(CLL/SLL患者除外)
HX009(CD47/PD-1双抗)外周T 细胞淋巴瘤(血管免疫母T 细胞淋巴瘤除外)、EBV 阳性的非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤1.18-75岁;2.标准治疗失败
盐酸米托蒽醌脂质体对照西达本胺外周T细胞淋巴瘤1.18-75岁 2.难治或复发
CM369注射液原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤,原发性皮肤T细胞淋巴瘤的类型,包括:蕈样霉菌病(MF)或塞扎里综合征(SS)、淋巴瘤样丘疹病(LyP)、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)1.18-75岁;2.复发/难治性
PSB202(CD20和CD37双抗)CLL/SLL、MZL/MALT、FL(1-3a)、MCL(惰性亚型)或 WM复发/难治

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参与临床试验的患者,可以免费用试验新药,与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友,或者想要了解其他癌症临床试验项目,都可以联系我们医学部的老师(微信号:zhaomu110120)。



参考文献:

1.付艳杰.CAR⁃T细胞免疫疗法对复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者 LDH、ALC、CD4 + / CD8 + 、Ki67表达的影响[J].实用癌症杂志2024年1月第39卷第1期:78-82.

2. 李小秋.2022 年第 5 版 WHO 淋巴瘤分类更新内容解析[J].临床与实验病理学杂志2024 Jan; 40( 1)5-9.

3. 李明.复发 /难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗的新进展[J].中华全科医学 2015 年 6 月第 13 卷第 6 期1000-1003.

4.2023年版中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南.

5.国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网.


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