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TCR-T细胞疗法新一代抗癌利器,全球首个加载抗PD-1的TC-E202精准靶向宫颈癌

发表时间:2024-05-31 17:18

宫颈癌是危害我国女性健康的主要妇科疾病,是第二大恶性肿瘤疾病。近年来,宫颈病变、宫颈癌与人乳头瘤病毒(HPV)感染间存在紧密关联已成为学界共识[1]


高危型HPV(HR- HPV)感染更是宫颈癌的独立危险因素,HPV-16为感染率较高的HR-HPV亚型,其入侵人体后可导致正常细胞化生,同时其可刺激相关致癌基因生成HPV16- E6、HPV16-E7致癌蛋白,引起机体细胞周期调节蛋白(CCRP)功能、表达水平异常,增加感染者宫颈癌变风险[1]


前期研究发现 HPV16 E6/E7 可能通过介导PD-L1的免疫逃逸机制来调控宫颈癌的发生发[2]


宫颈癌的传统治疗对于进展期、转移以及复发性宫颈癌效果不佳,5年生存率仅为17.3%。TCR-T细胞疗法是当前治疗实体瘤最具有前景的新技术之一,因其表达特异靶向抗原的人工合成受体,T细胞能够高效识别且杀伤靶细胞。靶向HPV16 E6及E7抗原的TCR-T细胞具有清除肿瘤细胞的活性[3]






TCR-T疗法介绍


TCR-T疗法通过修饰患者自身的T淋巴细胞,再将它们注射回患者体内杀死肿瘤细胞,TCR-T是由TCR α 和TCR β2 个结构域组成的异源二聚体蛋白,通过特异性MHC分子明确识别肿瘤细胞中蛋白的组装、修饰和加工,从而激活细胞毒作用并释放细胞因子特异性地杀伤肿瘤细胞。无论是细胞内、细胞表面还是肿瘤细胞突变后产生的新抗原,任何MHC分子提呈的抗原均能被TCR-T识别[4]






TCR-T疗法临床研究结果汇报


科研人员一直在进行TCR-T治疗宫颈癌的临床研究,比如:有一项研究通过构建靶向MHC-Ⅱ类限制性E6和E7抗原表位 CD4+基因工程性T细胞,表明针对E6和E7抗原的CD4+ 的TCR-T细胞也可用于治疗HPV-16(+)的宫颈癌和其他恶性肿瘤患者。


用E6-TCR-T治疗12例HPV-16(+)上皮癌患者,其中6例宫颈癌患者,4 例肛门癌患者,1 例口咽癌患者,1 例阴道癌患者。这12例患者回输TCR-T的细胞中位数为1.05×1011。治疗后,其中1例肛门癌肺转移患者的一个肺转移灶完全消退,另一肺转移灶部分消退,虽然肿瘤缩小的比例和持续的时间不同,但是大多数患者的肿瘤出现部分消退[5]


另外,在CDE官网显示,广东天科雅生物医药科技有限公司自主研发的TCR-T产品TC-E202注射液,正在招募宫颈癌患者参加HPV16阳性宫颈癌Ⅰ期临床研究若有需要,可申请入组。

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TC-E202介绍

TC-E202是全球首个获批的加载抗PD-1单链抗体的靶向HPV的TCR-T产品,在编码HPV16 E6 TCR的同时,编码抗PD-1的单链抗体可变区片段。经病毒转染,T细胞能够表达HPV16 E6 TCR并同时分泌抗PD-1的单链抗体[6]


约70% 的宫颈癌与高危型 HPV16感染有关[7]有研究显示,34.4%~96% 宫颈癌患者存在 PD-L1 阳性表达,而在正常宫颈组织中 PD-L1 较少表达[8]


当TC-E202输入患者体内,经改造的T细胞表面表达的TCR能有效识别宫颈癌肿瘤抗原HPV16 E6。经肿瘤抗原激活的T细胞被激活,能够起到杀伤肿瘤的作用,同时经改造的T细胞还可以分泌PD-1单链抗体,能有效消除肿瘤微环境的抑制,增加T细胞的浸润,增强TC-E202注射液对实体瘤的疗效[6]






更多临床研究项目汇总


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目前国内还有更多宫颈癌相关临床试验正在进行中,请看下表(部分)[9]这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。有需要的朋友可以咨询!


项目靶点适应症要求
TILS细胞免疫治疗/黑色素瘤、宫颈癌、肺癌等1.18-70岁;2.标准治疗失败
自分泌PD1纳米抗体的MSLN-CAR T细胞免疫MSLN间皮瘤、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺腺癌1.18~70岁;2.PD-L1表达阳性
TCR-T细胞免疫治疗HPV16阳性宫颈癌、肛门癌、头颈部肿瘤1.18~65岁
TIL细胞免疫治疗/非小、宫颈癌、黑色素瘤1.18-75岁
PD-1/CTLA-4双抗+化疗/宫颈癌1.≥18 周岁;2.一线初治或者治疗后复发
TIL细胞免疫治疗/宫颈癌、乳腺癌1.≥18岁
C-TIL052A细胞治疗/晚期实体瘤(宫颈癌、肺癌)1.18-70岁;2.至少一线治疗失败
JAB-21822KRAS G12c宫颈癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、子宫内膜癌、胆管癌、黑色素瘤、肛门腺癌、小肠癌、阑尾癌等1.≥18岁,2.标准治疗失败或不耐受
CAN1012/宫颈癌,前列腺癌、卵巢癌,黑色素瘤,结直肠癌,乳腺癌,头颈鳞癌,皮肤癌,膀胱癌有一个可以多次接受瘤内注射的病灶

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参与临床试验的患者,可以免费用试验新药,与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友,或者想要了解其他癌症临床试验项目,都可以联系我们医学部的老师(微信号:zhaomu110120)。



参考文献:

1.阮立通.HPV16-E6、E7 蛋白在宫颈癌组织中的表达 与病理特征的相关性[J].现代实用医学 2021 年 3 月 第 33 卷 第 3 期:297-299.

2. 王亚菲.HPV16 阳性宫颈癌细胞株中 miR-497-5p 靶向 PD-L1的免疫调控作用[J].肿瘤预防与治疗 2023 年 3 月第 36 卷第 3 期:200-207.

3. 冯娟.CRISPR/Cas9 敲除内源 TCR 增强 TCR-T 细胞对 HPV16 阳性宫颈癌SiHa细胞的杀伤[J].中国肿瘤生物治疗杂志May. 2023, Vol. 30, No.5373-379.

4. 张青青.肿瘤过继性细胞免疫治疗中 CAR-T 及 TCR-T 疗法研究进展[J].新医学 2021 年 3 月第 52 卷第 3 期165-169.

5. 叶春梅.实体肿瘤TCR-T治疗研究的现状与面临的挑战[J].中国肿瘤生物治疗杂志Sep. 2020, Vol. 27, No. 9959-967.

6. 广东天科雅生物医药科技有限公司官网.

7. 李铃铃.宫颈病变中转录因子 NF‐κB 家族 P50、IκB‐α 表达与 HPV16 阳性宫颈癌的关系分析[J].海军医学杂志 2023 年 11 月第 44 卷第 11 期:1173-1178.

8. 刘春艳.免疫治疗在局部晚期宫颈癌中的研究进展[J].中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 24 期:1280-1283.

9.国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网.


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