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不限癌种,中位总生存期为38.2个月,NTRK靶向广谱抗癌药恩曲替尼,癌症患者可申请入组免费用药(附相关临床试验信息)

发表时间:2024-05-31 17:21

目前,针对神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合已经获批上市有两款抗癌药,分别是拉罗替尼和恩曲替尼。今天主要给大家介绍恩曲替尼在NTRK实体瘤的临床研究数据。


恩曲替尼(entrectinib)是由罗氏公司开发的一种新型口服制剂,是具有中枢神经系统(CNS)活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),恩曲替尼人血浆蛋白结合率为 99.5%,可透过血脑屏障,具有广泛的系统分布包括 CNS,这意味着恩曲替尼的药效能充发挥[1]


血脑屏障是指血液与脑组织之间的屏障,可限制物质在血液和脑组织之间的自由交换,会使许多治疗药物难以或不可能到达大脑。





恩曲替尼在美国获批上市

2019年8月15日,美国(FDA)批准恩曲替尼用于12岁及以上患有实体瘤的成人和儿童患者,这些实体瘤患者携带神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合,没有已知的获得性耐药性突变,具有转移性,或手术切除可能导致严重并发症,治疗后进展或没有令人满意的治疗方案。


这次批准基于这项临床研究结果,对54名成年患者进行了NTRK阳性肿瘤的疗效研究,通过独立审查确定的总有效率(ORR)为57%其中7.4%的患者肿瘤完全消失在31例肿瘤缩小的患者中,61%的患者肿瘤缩小持续9个月或更长时间反应持续时间达6个月及以上患者为68%,12个月及以上者为45%[2-3]






恩曲替尼在中国的临床研究数据

2022年欧洲肺癌大会(ELCC)报告了恩曲替尼STARTRK-2的临床研究结果,截2021年6月17日,入组21例中国NTRK融合阳性实体瘤肿瘤患者,经盲态独立中心审查(BICR)评估,客观缓解率(ORR)为81%,颅内ORR为100%,中位无进展生存期(PFS)为30.3个月[4]


2022年恩曲替尼获国家药品监督管理局批准上市用于治疗12岁及以上携带NTRK融合基因实体瘤患者,并在2024年纳入国家医保目录。据了解,在国内恩曲替尼的价格为37000元/盒(价格仅供参考),规格200mg×90粒/盒。






恩曲替尼2023ESMO临床数据


在2023年的ESMO大会上公布恩曲替尼最新研究结果,数据截至2022年8月2日,可疗效评估的有194名患者,包括17种实体瘤的患者。中位年龄:58岁(19-92岁);63例(32.5%)患者接受了≥2种既往治疗。


中位生存期随访为38.7个月。客观缓解率(ORR)为62.4%,响应持续时间(DoR)中位数为29.4个月。中位无进展生存期(PFS)为15.7个月,中位总生存期(OS)为38.2个月[5]


可疗效评估患者(n>10)的数据如下表

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NTRK基因融合介绍


NTRK被誉为“钻石突变”基因,为原肌球蛋白受体激酶(TRK)致癌激活最常见的驱动因素。


NTRK基因融合与信号通路中一些驱动因子的致癌改变(例如BRAF V600E 基因突变、KARS基因突变、NRAS基因突变、EGFR基因突变、ALK基因融合、ROS1基因融合等)相互排斥。虽然总体上 NTRK基因融合发生率在所有实体肿瘤中占1%左 右,但是在一些罕见肿瘤 中发生率高达90%以上[5]

根据NTRK基因融合在肿瘤中发生的频率,可以将肿瘤分为2类[6]

第一类是高度富集NTRK基因融合且发生频率高达90%以上的罕见肿瘤,包括婴儿型纤维肉瘤(IFS)、先天性中胚层肾瘤(CMN)(细胞型)、分泌型乳腺癌(SBC)、乳腺样分泌性癌(MASC)。

第二类是NTRK基因融合发生频率在25%以下的一些常见肿瘤,包括甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、肉瘤、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、Spitz样肿瘤、乳腺癌、胆管癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌等实体瘤以及急性髓系白血病和急性淋巴系白血病等血液系统肿瘤。


NTRK基因融合的药物研究蓬勃发展,相关的抑制剂的临床研究也在进行中,有需要的,可以考虑参加临床试验,有可能获得最新药物/方案的治疗。在CDE官网显示,恩曲替尼正在招募NTRK基因融合实体瘤患者参加临床研究。






NTRK临床研究项目汇总


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目前国内还有更多NTRK基因融合相关临床试验正在进行中,请看下表(部分)[7]这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。有需要的朋友可以咨询!


项目靶点适应症要求
恩曲替尼NTRK基因融合肉瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌等实体瘤1.≥18岁;2.标准治疗失败
TL118(一代)NTRK基因融合NTRK突变的实体瘤、脑瘤1.≥18周岁 2.未用过靶向药
ICP-723(二代)NTRK融合NTRK突变的实体瘤、脑瘤≥18周岁
VC004(二代)NTRK融合NTRK突变的实体瘤、脑瘤≥18周岁
NTRK融合突变靶向药NTRK融合中枢神经系统肿瘤手术不可切除的局部晚期或者转移性实体瘤或原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤

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参与临床试验的患者,可以免费用试验新药,与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友,或者想要了解其他癌症临床试验项目,都可以联系我们医学部的老师(微信号:zhaomu110120)。



参考文献:

1.刘晶晶.新型分子靶向药物:恩曲替尼[J].中国新药与临床杂志2020 年 10 月,第 39 卷 第 10 期:590-595.

2.FDA approves entrectinib for NTRK solid tumors and ROS-1 NSCLC.

3.FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor.

4.S. Lu.111P - Entrectinib in Chinese patients (pts) with locally advanced/metastatic ROS1 fusion-positive (fp) NSCLC and NTRK-fp solid tumours.2022 ELCC.

5.S. Lu.666P - Updated efficacy and safety data of entrectinib in patients (pts) with locally advanced/metastatic NTRK fusion-positive (fp) solid tumours .2023ESMO.

6.秦浩仁.NTRK 基因融合与肿瘤的发生及相关诊疗的研究进展[J].精准医学杂志2022年2月第37卷第1期:1-6.

7.国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网.


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