好消息！不限癌种，瑞普替尼获FDA批准上市用于NTRK基因融合阳性实体瘤（附相关临床试验信息）

2024年6月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准瑞普替尼（repotrectinib）用于12岁及以上携带NTRK基因融合阳性实体瘤的成人和儿童患者，获批临床数据如下^[1]。

这次获批基于TRIDENT-1这项临床试验数据，共入组88例有局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤的成年患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）经治患者（n=48），TKI初治患者（n=40）。

通过盲法独立中心评审评估，TKI初治患者客观缓解率（ORR）为58%，TKI经治患者ORR为50%，TKI初治患者中位反应持续时间（DOR）未达到，TKI经治患者的中位DOR为9.9个月。

最常见（>20%）的不良反应是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、疲劳、共济失调、认知障碍、肌无力和恶心。

除了瑞普替尼，截至目前，针对NTRK基因融合已经获批上市的药物还有拉罗替尼和恩曲替尼，而且恩曲替尼正在招募NTRK基因融合实体瘤患者参加临床研究。

1、恩曲替尼

恩曲替尼分别在2019年（美国）和2022年（中国）获批上市，用于12岁及以上患有携带NTRK基因融合实体瘤的患者。

在2023年的ESMO大会上公布恩曲替尼的研究结果，数据截至2022年8月2日，可疗效评估的有194名患者，包括17种实体瘤的患者。中位年龄：58岁（19-92岁）；63例（32.5%）患者接受了≥2种既往治疗。

中位生存期随访为38.7个月。客观缓解率（ORR）为62.4%，中位反应持续时间（DoR）为29.4个月。中位无进展生存期（PFS）为15.7个月，中位总生存期（OS）为38.2个月^[3]。

可疗效评估患者（n>10）的数据如下表

据了解，在国内恩曲替尼的价格为37000元/盒（价格仅供参考），规格200mg×90粒/盒，并在2024年纳入国家医保目录。

2、VC004

VC004是江苏威凯尔医药科技有限公司自主研发的新一代抗耐药TRK抑制剂，有望为国内患者提供针对 NTRK 融合突变的治疗方案。

2024年5月29日美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布新一代TRK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)VC004在局部晚期/转移实体瘤患者的临床数据如下^[4]：

数据截至2020年12月4日至2023年12月31日，共入组51例患者接受治疗，在50 mg BID（每日两次）时，根据RECIST v1.1，TKI初治患者（n=26）的选定RP2D（推荐剂量），已确认和包括未确认的客观缓解率（ORR）分别为65.4%和80.8%。有1例患者靶病灶消失。TKl经治的3例患者中，2例肿瘤缩小，其中1例达PR（39.6%）。

在基线，有8例患者脑转移，其中有2例患者的颅内病变分别缩小了48.4%和25%，有2例患者在治疗4个月后，非目标病变消失。中位反应持续时间（DoR）或无进展生存期尚未达到，但23.8%的TRK TKI初治患者维持反应≥12个月（DoR高达27.6个月）。

在CDE官网显示，一项评价VC004在局部晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的单臂、开放、多中心的Ⅰ期/II期临床研究，正在招募NTRK基因融合的实体瘤患者入组免费用药，若有需要，可申请。

3、ICP-723

ICP-723是诺诚健华在全球拥有自主知识产权的1类创新药，是二代泛TRK小分子抑制剂，对野生型和获得性耐药的NTRK融合突变具有强大的抗肿瘤活性。用于治疗携带 NTRK 融合基因的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肉瘤等，以及对第一代TRK抑制剂产生耐药的患者。

在2022年的ASCO大会上公布了ICP-723在实体瘤患者的临床数据，结果：截至2022年2月11日，共有17例患者接受了ICP-723治疗，根据RECIST 1.1标准，在6例NTRK融合患者中，客观缓解率（ORR）为66.7%（4例部分缓解（PR）），疾病控制率（DCR）为100%。1例脑转移的患者也达到了部分缓解，脑部靶病灶从 10 毫米缩小到 3 毫米^[5]。

在CDE官网显示，ICP-723正在进行携带NTRK基因融合的晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤的Ⅱ期临床试验，如有需要，可申请入组，具体的要求及名额，请咨询招募老师！

4、TL118

TL118是一种抑制肿瘤血管生成的新药物组合。

论文《TL-118-anti-angiogenic treatment in pancreatic cancer: a case report》报道了TL118治疗1例胰腺癌案例。这名患者在16个月前被确诊胰腺癌，接受了标准化疗联合TL118的治疗后，病情没有发生进展。当停止TL118治疗时，肿瘤标志物明显升高，随着TL118的恢复使用，肿瘤标志物再次下降。单用吉西他滨治疗不能达到这种效果^[6]。

在CDE官网显示，苏州韬略生物科技有限公司研发的新药TL118胶囊正在招募NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤入组参加临床研究，如有需要，可申请入组，具体的要求及名额，请咨询招募老师！

NTRK基因融合在多种类型的肿瘤发生中起着重要作用，其基因断裂点和融合伴侣因肿瘤类型而异，这强调了进行全面NTRK基因融合检测的重要性。只有通过精确的检测，才能筛选出携带NTRK基因融合的患者，从而为他们提供针对性的治疗方案，实现治疗效果的最大化。

比如，分泌型乳腺癌、唾液腺样分泌癌、婴儿型纤维肉瘤和细胞性或混合型先天性中胚层肾瘤属于罕见肿瘤，这些肿瘤的共同特点是，NTRK基因融合的发生率大于90%^[7]。NTRK的临床试验免费提供该靶点的病理组织基因检测。

目前国内还有更多NTRK基因融合相关临床试验正在进行中，请看下表（部分）^[8]，这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。有需要的朋友可以咨询！

参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师。13167327332（微信同号）。

参考文献：

1.FDA grants accelerated approval to repotrectinib for adult and pediatric patients with NTRK gene fusion-positive solid tumors.

2.Byoung Chul Cho. Updated efficacy and safety of entrectinib in NTRK fusion-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2024 Feb:188:107442.

3.S. Lu, F.G.M. De Braud, Y. Fan,etc.666P - Updated efficacy and safety data of entrectinib in patients (pts) with locally advanced/metastatic NTRK fusion-positive (fp) solid tumours .2023ESMO.

4. Shengyu Zhou, Guowen Wang, Jun Qian,etc.Safety, efficacy and pharmacokinetics of VC004, a highly selective next-generation pan-TRK inhibitor, in patients with locally advanced/metastatic solid tumors.[J]．2024ASCO.

5.Xiao-Li Wei, Fenghua Wang, Xiaochen Zhang,etc.Safety, pharmacokinetics (PK), and clinical efficacy of ICP-723, a highly selective next-generation pan-TRK inhibitor, in patients with solid tumor.[J]．2022 ASCO.

6.Shani Breuer.TL-118-anti-angiogenic treatment in pancreatic cancer: a case report[J].Med Oncol. 2013;30(2):585.

7.齐长松，董坤，袁家佳等.NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展[J]．肿瘤综合治疗电子杂志 2022 年第 8 卷第 2 期：113-121.

8.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.