75.7%患者肿瘤完全缓解！突破性免疫疗法溶瘤病毒CG0070，膀胱癌患者的新希望

2024年6月6日，《Nature Medicine》公布了膀胱癌一项重磅研究数据结果，Cretostimogene Grenadenorepvec（一种新型溶瘤病毒疗法，CG0070）联合Pembrolizumab治疗BCG无反应非肌肉浸润性膀胱癌症：II期CORE-001试验^[1]。

35例患者接受了cretostimogene grenadenorepvec联合帕博利珠单抗注射液（pembrolizumab）治疗，其中，有29名（82.9%）在3个月时达到完全缓解（CR）。中位随访时间为26.5个月，尚未达到中位反应持续时间（15.7至未达到）。24个月的完全缓解率为51.4%（35例中有18例）。

在本试验中，没有患者进展为肌肉浸润性膀胱癌症。

在此之前，美国食品药物监督管理局（FDA）已授予cretostimogene grenadenorepvec（CG0070）快速通道资格和突破性疗法认定，作为治疗高危卡介苗（BCG）无反应的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）原位癌，伴有或不伴有Ta或T1肿瘤患者的潜在治疗选择。

这个决定基于BOND-003试验的临床数据，招募了116例高危卡介苗（BCG）无反应的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），伴有或不伴有Ta或T1肿瘤患者，接受了CG0070膀胱灌注治疗。

在CDE官网显示，一项在BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者中评价CG0070注射液局部多次给药的Ⅰ期临床研究正在进行中，招募卡介苗(BCG)无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者入组参加临床研究，若有需要，可申请入组免费用药。

CG0070是一款膀胱灌注给药的溶瘤病毒免疫疗法，是一种嵌入了E2F-1启动子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)cD-NA的工程化Ad5腺病毒，在视网膜母细胞瘤(RB)缺陷或突变的肿瘤细胞中复制，增强GC-CSF表达，CG0070产生的细胞毒性是其在正常细胞内的1000倍，被裂解的肿瘤细胞释放 GM- CFS和肿瘤抗原，还可进一步促进免疫系统抗肿瘤反应，并攻击肿瘤细胞。

膀胱癌是最常见的泌尿系恶性肿瘤，根据肿瘤是否浸润至肌层，可将膀胱癌分为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)和非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) 。NMIBC 仅侵犯膀胱黏膜或黏膜下层，是膀胱癌中最常见的类型，约占膀胱癌总数的75%，可分为Tis(原位癌)、Ta 期 (局限于黏膜层)和 T1期(局限于黏膜下层)^[3]。

对于中危和高危的NMIBC，经尿道膀胱肿瘤切除术后行卡介苗 (BCG)辅助灌注是指南推荐的一线治疗方案。在BCG 初始治疗中，只有70%的患者能够达到完全缓解^[3]。

卡介苗是牛分枝杆菌的减毒活菌株，卡介苗灌注治疗是预防高危非肌层浸润性膀胱癌复发的首选方案，其临床应用已写入欧洲泌尿外科协会、美国国家综合癌症网络等制定的膀胱癌诊断治疗指南。卡介苗治疗膀胱癌有两种作用机制，分别是卡介苗的直接抗肿瘤作用和卡介苗激活免疫系统发挥抗肿瘤作用^[4]。

卡介苗治疗期间或之后高等级肿瘤复发的类别^[5]

根治性膀胱切除术是卡介苗治疗无效膀胱癌患者的标准治疗方案，但由于手术并发症、死亡率以及对生活质量的严重影响，许多患者未接受根治性膀胱切除术治疗。因此，研究保留膀胱的治疗方案是非常重要的。

美国泌尿协会指南特别指出，根治性膀胱切除术治疗适合于以下2类患者下^[6]：

1、持续高级别或者六个月内至少接受了2个疗程BCG灌注（6次诱导剂量至少接受5次，3次维持剂量至少接受过2次）后复发的患者。

2、BCG膀胱内灌注（6次诱导剂量至少接受5次） 后初次评估为T1期高级别的患者。

目前国内还有更多尿路上皮癌相关临床试验正在进行中，请看下表（部分）^[7]，这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。有需要的朋友可以咨询！

参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师（zhaomu110120）。

参考文献：

1.Roger Li, Paras H. Shah, Tyler F. Stewart,etc.Oncolytic adenoviral therapy plus pembrolizumab in BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: the phase 2 CORE-001 trial.[J].Nature Medicine (2024).

2.Kristi Rosa.FDA Grants Fast Track, Breakthrough Therapy Designations to Cretostimogene Grenadenorepvec for NMIBC.[J].onclive News Article January 3, 2024.

3. 郝轶宁,汪成合,徐丹枫.卡介苗无反应性非肌层浸润性膀胱癌的治疗进展[J].临床泌尿外科杂志,2023,38 (6):477-482.

4. 吴尔岸，梁伟明.非肌层浸润性膀胱癌免疫治疗的研究进展[J].内 科 ２０２３ 年 １２ 月 第 １８ 卷 第 ６ 期：571-574.

5. 蒙泽纪.非肌层浸润性膀胱癌新型腔内治疗研究进展[J].现代泌尿外科杂志 2024年6月第29卷第6期：560-565.

6. 王印达，耿 波，李学东.非肌层浸润性膀胱癌卡介苗治疗无效后的挽救性治疗研究进展[J].现代肿瘤医学 ２０２３ 年 １１ 月 第 ３１ 卷第 ２２ 期：4272-4279.

7.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.